小胃腸間質瘤診療中國專家共識

來源：醫世象

胃腸間質瘤(GIST)是胃腸道最常見的間葉源性腫瘤，根據發病部位、大小、核分裂象及有無破裂等，GIST的惡性潛能從極低危至高危不等。中國臨床腫瘤學會胃腸間質瘤專家委員會於2008年、2011年、2013年和2017年分別制定了中國GIST診斷和治療的專家共識，這些共識的頒布和推廣極大地規範和提高了我國GIST臨床診治水平。

小GIST特指直徑＜2cm的GIST。儘管大多數小GIST病例在臨床上呈良性或惰性表現，但確有少數病例顯示出侵襲性行為，尤其是核分裂象計數＞5/5mm2者。既往共識中有關小GIST的推薦證據較少。

鑑於此，中國臨床腫瘤學會胃腸間質瘤專家委員會聯合中國抗癌協會胃腸間質瘤專業委員會、中國醫師協會外科醫師分會胃腸道間質瘤診療專業委員會在借鑑國內外最新研究的基礎上，組織國內一批GIST治療領域的專家，基於文獻和專家經驗整理了本版共識，力求能使小GIST的診療更加規範化和標準化。

本專家共識的制定，要求每一個臨床問題的診療意見根據GRADE法對循證醫學證據進行分級：證據質量分為高、中、低和極低4個等級；並根據專家推薦強度進行分級：推薦意見分為強推薦、弱推薦和無共識3個級別。

見表1。

01 小GIST定義及流行病學

觀點：胃是小GIST最好發的部位，其餘依次為小腸、結腸、直腸。

證據級別：B。

推薦意見：強推薦。

依據：小GIST特指直徑＜2cm的GIST。近年來，無明顯症狀的小GIST檢出率明顯提高。2005年，Miettinen等回顧性分析了1765例GIST患者，發現40.6%(717/1765)的病灶為小GIST，其中17.29%(124/717)直徑≤1cm。2010年，Rossi等回顧性分析了35家醫療中心929例GIST患者，亦發現多達18.3%(170/929)的患者GIST直徑≤1cm。目前關於小GIST的研究結果顯示，GIST常發生部位為胃、食管或食管胃結合部。日本學者Kawanowa等報導，在接受全胃切除術的100例胃癌患者中，高達35%的患者合併小GIST。甚至有報導指出，對年齡＞50歲的人群連續屍檢發現胃小GIST檢出率高達22.5%。相關研究結果亦指出，對切除的食管胃結合部標本行病理檢查，發現小GIST發病率＞10%。而Agaimy等報導，發生在結腸、直腸的小GIST極少，其發病率≤0.1%。

02 小GIST的生物學行為

觀點1：小GIST有一定的惡性潛能，非胃來源小GIST生物學行為更差。

證據級別：B。

推薦意見：強推薦。

觀點2：超聲內鏡的高風險特徵如強回聲灶、異質性、邊界不規則、囊性變等，有助於預測小GIST惡性潛能。

證據級別：C。

推薦意見：弱推薦。

依據：小GIST的生物學行為是指導隨訪和治療的關鍵。目前包括美國NCCN、歐洲ESMO及中國CSCO的最新指南對於直徑＜2cm的GIST的處理尚無統一意見。過去認為小GIST惡性潛能較低，然而一項來自SEER數據的大樣本研究回顧了378例小GIST患者後發現，約11.4%的小GIST在首次被診斷時即伴隨著局部進展甚至遠處轉移。部分學者認為應當密切隨訪觀察，但目前觀察的指標僅僅只是腫瘤直徑是否增大，然後被動地等待腫瘤增大後進行手術切除。如何在小GIST發展早期評估其是否具備惡性潛能是研究重點。首先，對於不同部位的小GIST應當區別對待，位於胃的小GIST生物學行為多呈惰性，但位於胃體的病灶更易呈現侵襲性;位於其他部位的病灶特別是十二指腸、小腸的病灶常表現侵襲性，其病灶出血的風險也更大。因此，對於上述部位的小GIST應持積極態度，考慮早期完整切除。其次，儘管病理活組織檢查對於評價GIST惡性潛能至關重要，甚至有學者認為超聲內鏡(EUS)引導下細針穿刺活組織檢查有助於鑑別診斷具有惡性潛能的GIST。然而臨床實踐工作中，由於小GIST直徑較小，穿刺難度大，且通過穿刺常無法獲得足夠的腫瘤組織，其標本量不足，難以通過病理檢查評估腫瘤組織核分裂象或進行基因突變檢測。由於通過活組織檢查評估小GIST的惡性潛能受到限制，目前多通過EUS來評估GIST的惡性潛能。目前有限的臨床證據顯示，對於EUS檢查，超聲回聲提示邊界不規則，囊性變或存在強回聲灶，以及具有回聲不均勻等表現的病灶應高度懷疑其有較大的惡性潛能，建議積極外科幹預。

03 小GIST的輔助檢查

觀點1：超聲內鏡是小GIST的首選檢查。

證據級別：B。

推薦意見：強推薦。

觀點2：增強CT對於小GIST的定位及隨訪檢查有一定意義。

證據級別：B。

推薦意見：強推薦。

依據：絕大多數小GIST無明顯臨床表現，常在偶然事件中被發現。對於術中探查發現的黏膜下腫瘤，可完整切除並行病理檢查明確診斷。但對於臨床檢查發現的小GIST，明確診斷對於後續治療意義重大。消化內鏡是目前發現、診斷和評估小GIST最常用和最有效的手段。胃鏡、結腸鏡、小腸鏡及膠囊內鏡檢查可以直觀地發現消化道內黏膜下腫瘤，但是對於胃腸壁內病灶或壁外壓迫的區分能力相對有限。有研究顯示，內鏡檢查發現包塊的靈敏度為87%，但是其特異度僅有29%。近年來為了彌補該技術的不足，EUS技術應用越來越普遍，其最大的優勢是發現黏膜下低回聲腫物的來源層次，並通過超聲形態進一步明確診斷。然而由於設備因素的制約，目前EUS技術僅限於對食管、胃、部分十二指腸、結腸及直腸等部位的檢查，且單獨應用EUS檢查鑑別診斷GIST的準確性還不夠。近年的研究結果顯示，單純應用EUS技術診斷GIST病變，術後行病理檢查確認其診斷準確率約為70%，換言之，接近30%的患者可能被誤。隨著薄層螺旋CT的應用，其對小GIST的定位及隨訪檢查有一定意義。

04 小GIST的鑑別診斷

觀點：小GIST是消化道黏膜下腫瘤的一種，術前易與平滑肌瘤、神經內分泌腫瘤、脂肪瘤、異位胰腺及施萬細胞瘤等混淆。

證據級別：B。

推薦意見：強推薦。

依據：雖然EUS、CT及MRI等檢查的應用極大地提高了小GIST診斷的準確性，但是對於不同部位的小GIST，仍需與一些黏膜下腫物進行鑑別：

(1)平滑肌瘤：起源於消化道黏膜肌層或固有肌層，多見於食管。內鏡下可表現為長梭形或半球形隆起，EUS表現為均勻、與周圍固有肌層回聲相等的低回聲或中低回聲團塊，邊界清晰。胃平滑肌瘤內鏡下表現與小GIST類似，鑑別較為困難。

(2)神經內分泌腫瘤：起源於胃腸道嗜鉻細胞，常在直腸、胃或十二指腸內鏡檢查時偶然發現。內鏡下常表現為半球狀或丘狀廣基隆起，呈淡黃色或灰白色，界限清楚，活檢鉗觸之質地偏硬，表面黏膜光滑並可見毛細血管。EUS多表現為深及黏膜肌層或黏膜下層，呈低回聲或中低回聲，內部回聲均勻，邊界清楚。

(3)脂肪瘤：多見於胃竇部及結腸，大多數位於黏膜下層，典型的內鏡表現為丘狀隆起，邊界清晰、光滑，通常有微黃色外觀，活檢鉗觸之質軟、有壓痕。EUS表現為起源於黏膜下的均勻、邊界清晰的高回聲病灶，多數情況可見病灶後方聲影衰減。

(4)異位胰腺：異位胰腺常見於胃竇大彎側間。內鏡下典型表現為表面光滑的黏膜下隆起，中央可有臍樣凹陷。EUS下表現多樣，但通常表現為不均勻偏低回聲團塊，大多位於黏膜下層，部分位於固有肌層或黏膜肌層。與胃小GIST鑑別較為困難。

(5)施萬細胞瘤：起源於施萬細胞，既往也稱神經鞘瘤，胃多見，結直腸次之。內鏡下表現與GIST或平滑肌瘤相似。EUS下可表現為低回聲病變，起源於黏膜下層或固有肌層。

(6)其他：早期或表現不典型的消化道淋巴瘤需與小GIST進行鑑別；一些罕見黏膜下腫瘤，包括重複囊腫、血管球瘤、轉移癌等也需鑑別診斷。

05 小GIST的外科治療

5.1 胃

觀點：有高危因素的胃小GIST應手術治療，對於適宜部位的小GIST可以採用腹腔鏡手術，單純內鏡下切除仍需謹慎。

證據級別：B。

推薦意見：弱推薦。

依據：胃是小GIST最好發的部位，完整切除是外科治療小GIST的基本原則。隨著技術的進步與器械的發展，微創手術在胃GIST的治療中應用愈加廣泛，各種類型的手術方式如腹腔鏡下胃楔形切除、外翻切除和大部切除等均有報導。既往很多回顧性研究認為，微創手術無論是在患者的平均住院時間、術後疼痛和術後腸功能恢復等方面，均較開放手術有相對的優勢，並且在長期療效上與開放手術一致。然而其在小GIST中的應用仍需謹慎，僅應在有經驗的單位對適宜部位的胃小GIST進行微創手術。這是因為部分內生型小GIST在術中無法確定部位，需聯合術中胃鏡定位。其次，對於位於非適宜部位如食管胃結合部、胃後壁小彎側等小GIST，術中暴露困難，可能仍需開腹手術。內鏡下切除不失為治療小GIST的另一種選擇，然而迄今尚缺乏高質量的隨機對照試驗，其臨床應用尚需要更多的循證醫學證據。

5.2 十二指腸

觀點：十二指腸小GIST在完整切除的基礎上應儘量保留器官功能，減少行聯合臟器切除及消化道重建。

證據級別：B。

推薦意見：強推薦。

依據：由於特殊的解剖結構及與周圍臟器的毗鄰關係，十二指腸小GIST外科手術方式多樣，包括腫瘤剜除術、十二指腸楔形切除術、十二指腸部分切除術、十二指腸節段切除術和胰十二指腸切除術等，對於不同部位的區別較大。一項研究回顧了48例分別行局部切除和胰十二指腸切除治療十二指腸GIST的患者，結果發現，在完整切除的條件下，局部切除與胰十二指腸切除的3年無病生存率(DFS)相當，但胰十二指腸切除手術時間及住院時間明顯延長。另一項研究回顧了20例十二指腸GIST與27例空腸起始段GIST患者，結果發現，相比於十二指腸其他部位，水平部GIST直徑最大且術後併發症最多，聯合臟器切除及消化道重建者嚴重併發症發生率較高。

5.3 小腸

觀點：小腸小GIST，一經發現應積極切除，不建議常規行腹腔鏡下切除治療，但可藉助腹腔鏡技術暴露及定位腫瘤。

證據級別：C。

推薦意見：弱推薦。

依據：小腸小GIST生長比較隱匿，無法經一般的胃鏡、腸鏡發現。小腸GIST惡性程度較高，相當一部分病例確診時伴隨轉移。一項Meta分析納入了6個比較微創手術與開放手術治療小腸GIST的研究，其中微創手術170例，開放手術221例，結果發現，相對於開放手術，微創手術伴隨著更短的手術時間、更少的術中出血和更少的術後併發症，並且在長期預後方面，微創手術與開放手術的差異無統計學意義。雖然該Meta分析結果似乎更支持微創手術，但該Meta分析所納入研究最大樣本量為95例，最小樣本量為20例，且均為單中心回顧性研究，對於微創手術治療小腸GIST仍缺乏高級別的循證醫學證據。因此對於小腸小GIST的患者，不建議常規行腹腔鏡下切除治療，但可藉助腹腔鏡技術暴露及定位腫瘤。

5.4 結腸

觀點：結腸小GIST罕見，絕大多數無臨床症狀，一經發現應積極切除。

證據級別：C。

推薦意見：強推薦。

依據：結腸小GIST罕見，絕大多數無臨床症狀，相當一部分為行腹腔手術時偶然發現。一項來自SEER資料庫的回顧性研究發現，手術可以明顯改善結腸GIST患者的預後。然而目前尚無結腸小GIST的循證醫學證據。

5.5 直腸

觀點：直腸小GIST一經發現應積極切除，在完整切除的基礎上儘量保留功能。

證據級別：C。

推薦意見：強推薦。

依據：直腸小GIST有一定的惡性潛能，一經發現均應積極治療。然而根據具體部位不同，直腸小GIST的外科治療方式千差萬別，如經肛或經腹局部切除、前切除、腹會陰聯合切除等均有報導。微創手術在直腸GIST中的應用有一定優勢，因為其視野清晰，其中機器人手術更具有靈活的操作臂，可能會達到更好的效果，但此類研究多為病例報導或病例隊列，尚缺乏大樣本的數據。同時應該注意，在完整切除的基礎上需儘量保留功能。

06 小GIST的內鏡治療

6.1 食管

觀點：食管小GIST常見於食管下段，可考慮內鏡下切除。

證據級別：B。

推薦意見：強推薦。

依據：食管GIST約佔所有GIST的1%～5%。一項最新的系統綜述回顧了28篇研究，包含108例食管GIST患者，結果顯示，對於直徑小於2cm的食管GIST實施內鏡下切除術是安全的，並且遠期預後不劣於食管切除術。對於食管病變，內鏡下切除的方式主要為內鏡黏膜下剝離(ESD)、內鏡黏膜切除術(EMR)以及通過隧道法(STER)。

6.2 胃、十二指腸、小腸、結直腸

觀點：小GIST的內鏡治療仍有爭議，胃來源者可酌情開展，其餘部位證據不足。

證據級別：C。

推薦意見：強推薦。

依據：早在1988年時便有內鏡下胃腫瘤切除的報導。然而因為存在不完整切除、消化道穿孔、腫瘤種植等原因，內鏡切除在小GIST中的應用一直存在爭議。內鏡下切除治療胃小GIST主要指ESD及內鏡全層切除(EFR)兩種技術。最近的一篇Meta分析納入12篇共1292例胃小GIST患者，該研究比較了內鏡切除與腹腔鏡切除的有效性與安全性，研究發現內鏡下切除者手術時間與術後進食時間較腹腔鏡切除者短，兩者在術中出血、術後住院時間、術後排氣時間及術後併發症發生率上無顯著差異。值得注意的是，研究同樣發現內鏡下切除的切緣陽性率較腹腔鏡下切除者高，但是兩組患者5年無病生存率的差異無統計學意義。出血和穿孔是內鏡下切除胃小GIST最常見並且棘手的併發症，一般位於黏膜面的術中出血都可以止血，但是漿膜面甚至腹腔內出血，內鏡處理相對困難。來源於胃固有肌層的GIST病變，為了達到完整切除病變，都會造成穿孔，現在內鏡技術及器械的發展，對於創面全層缺損後的封口一般難度不大。操作剝離病變過程中，儘量保持瘤體完整性，不要損傷到病變，以免引起腫瘤播散，需謹慎對待。

十二指腸GIST由於腸壁薄，空間狹小多無法行內鏡下切除;小腸GIST目前無內鏡下切除的條件;中低位直腸由於經肛門切除更方便，故內鏡下切除應用範圍小。這些部位小GIST的內鏡下治療循證醫學證據較少，不作常規推薦。

07 小GIST的病理診斷

觀點：小GIST常起源於固有肌層，通常核分裂象少見。

證據級別：B。

推薦意見：強推薦。

08 小GIST的分子靶向治療

觀點：小GIST通常不需要術前治療，但是對於核分裂象＞5/5mm2者，術後建議行基因檢測，應給予靶向治療。

證據級別：C。

推薦意見：弱推薦。

依據：目前關於小GIST危險度分級數據較少。既往文獻認為，胃小GIST，不論核分裂象多少，復發轉移風險為0;非胃小GIST，核分裂象≤5/5mm2者，復發轉移風險為0;非胃小GIST，核分裂象＞5/5mm2者，復發轉移風險為50%～54%。按照目前的原發GIST切除術後危險度分級(NIH 2008改良版)，核分裂象＞5/5mm2者術後均應接受伊馬替尼靶向治療，推薦進行基因檢測以便於預測治療療效。對於一些有鏡下浸潤生長的微觀形態學特徵的小GIST，可能也有一定的復發轉移風險。

09 小GIST的觀察策略

觀點1：非胃來源小GIST不建議觀察。胃小GIST可在患者充分知情同意下選擇觀察。

證據級別：C。

推薦意見：強推薦。

觀點2：胃小GIST在隨訪中出現EUS或增強CT高風險表現時需結束觀察，積極手術治療。

證據級別：B。

推薦意見：強推薦。

觀點3：直徑＞1cm的胃小GIST在觀察中應當更加積極，建議每6～12個月複查1次。

證據級別：B。

推薦意見：強推薦。

依據：EUS檢查是密切觀察過程中最有效的評價手段，一旦EUS檢查結果提示腫瘤直徑增加，回聲特點提示惡性或者出現臨床症狀均應果斷進行手術幹預治療。由於部分GIST呈外生性壁外生長，故其內鏡下表現為腫瘤直徑較小，但實際上外生部分腫瘤直徑較大，故不能單純應用內鏡檢查代替EUS監測。因此，在診斷伊始直至隨訪階段均應採取EUS聯合增強CT檢查的方案。目前對於隨訪頻率的選擇尚無定論，建議微小GIST患者應至少每2年複查1次。對於接受隨訪觀察的患者，需充分告知其相關風險，在隨訪中如出現EUS或CT高風險特徵，應立即停止隨訪，接受手術治療。此外，近年來關於微小GIST自然病程發展的研究結果顯示，對於在隨訪期間腫瘤直徑超過一定界限點時，應考慮讓患者接受更加積極的隨訪策略或直接手術切除治療。Lachter等回顧性分析了EUS監測的70例GIST患者的臨床資料(腫瘤平均直徑為20.5mm)，中位隨訪時間為23.2個月，結果發現，對於腫瘤直徑＞17mm的患者GIST更易生長(P＜0.05)。Fang等對50例胃GIST(腫瘤直徑＜30mm)患者，通過EUS檢查進行了中位隨訪時間為24.0個月的隨訪，結果發現，直徑＞14mm的小GIST更易出現腫瘤增大並伴有臨床症狀。Gao等對69例胃小GIST進行回顧性分析，發現對於直徑＜9.5mm的腫瘤，可每2～3年複查1次;然而對直徑≥9.5mm的腫瘤，則需每6～12個月複查1次。因此，對於直徑＞1cm的小GIST在隨訪中應當更加積極，隨訪頻率可以適當增加。

參考文獻：

中國臨床腫瘤學會胃腸間質瘤專家委員會 中國抗癌協會胃腸間質瘤專業委員會 中國醫師協會外科醫師分會胃腸道間質瘤診療專業委員會 。臨床腫瘤學雜誌 ，２０２０， ２５（4）：349-355。

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