新型TKI藥物治療胃腸間質瘤的優勢分析

2020-12-05 騰訊網

教授

高志冬

北京大學人民醫院副教授、副主任醫師、科室主任助理

博士，碩士生導師

中國醫師協會結直腸腫瘤器官功能保護專委會 秘書長

國家衛健委能力建設和繼續教育外科學專家委員會 秘書長

中國醫師協會外科醫師分會胃腸間質瘤診療專委會 副秘書長

中國醫師協會微創外科醫師青年委員會 副主任委員

中國臨床腫瘤學會（CSCO）胃腸間質瘤專家委員會 委員

中國臨床腫瘤學會（CSCO）青年委員會 委員

中國抗癌協會胃腸間質瘤專委會 委員

中國醫師協會結直腸腫瘤專委會外科學組 委員

中國醫學裝備協會外科縫合與修復專委會 委員

中國醫師協會結直腸外科醫師委員會 青年委員

中國研究型醫院學會微創外科學專委會 青年委員

中國醫療保健國際交流促進會外科分會 青年委員

基因突變導致的酪氨酸激酶異常活化是GIST發病的主要機制

胃腸間質瘤（gastrointestinal stromal tumors, GIST）是一種起源於Cajal間質細胞或其前體細胞的良性間葉源性腫瘤，可發生於胃腸道的任何部位。

目前認為，GIST的發病與Cajal間質細胞或其前體細胞的KIT或PDGFRα等基因突變密切相關，其中約75%~80%的GIST存在原癌基因KIT突變， KIT基因突變導致酪氨酸激酶持續活化，從而引起細胞增殖、分化失控，形成腫瘤。另有約10% GIST患者存在PDGFRA基因突變，PDGFRA與相應配體血小板源性生長因子結合可使酪氨酸殘基磷酸化，調節細胞的生長、增殖、分化、凋亡，當其發生突變時，上述細胞通路可能失控從而形成腫瘤。其他未發生這兩種突變的 GIST患者稱為野生型GIST，這類患者可能存在SDHX、BRAF、NF1、K/N-RAS和PIK3CA等基因突變。

由於大部分GIST發生機制是KIT或PDGFRA基因突變而引起的酪氨酸激酶持續性激活，因此以伊馬替尼為代表的酪氨酸激酶抑制劑（TKI）成為了治療GIST的有效藥物。

目前，FDA共批准了三種酪氨酸激酶抑制劑，分別是伊馬替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼。這三種藥物分別作為GIST的一線、二線和三線標準療法。這三種酪氨酸激酶抑制劑均為Ⅱ型抑制劑，它們結合的KIT或PDGFRA的自動抑制構象，抑制酪氨酸激酶活化及其受體磷酸化，從而達到阻止腫瘤細胞增殖、恢復細胞正常凋亡的目的。

然而，臨床上在應用伊馬替尼治療GIST時仍面臨重大挑戰，即伊馬替尼耐藥。KIT和PDGFRA基因無突變的野生型GIST病例對伊馬替尼原發性耐藥，而存在KIT基因或PDGFRA基因的患者對伊馬替尼敏感，但其中約有50%的患者在治療的2年內會產生繼發性耐藥。

繼發性耐藥性突變常發生於激酶結構域的ATP結合口袋（T670I和V654A）和活化環區域（N822K，D816E/H/V，D820E/G/Y和A829P）。

圖片來源：Corless et al, NRC, 2011

FDA批註的GIST二線藥物舒尼替尼對門控位點突變（Exon13 V654A,Exon14 T670I）有效，但是對活化環位點突變無效, Sorafenib也僅對部分繼發性突變有效。

令治療前景更加糟糕的是，患者體內通常會同時存在多種耐藥性突變。例如下圖中的患者，2010年其使用伊馬替尼治療後，腫瘤組織中檢測出三種耐藥性突變。在此後的6年間，患者因耐藥問題使用了伊馬替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼帕唑帕尼多種TKI藥物，此時患者血漿游離DNA不僅可以檢出之前已經存在的耐藥性突變，同時也出現了新的突變類型。

圖片來源：Kelly/Chi& Reichel/Berger Innovation Lab

這類患者的腫瘤治療過程就如同在玩「打地鼠」遊戲，不同類型的耐藥性突變如同從不同的洞口探出頭的「老鼠」，傳統TKI藥物顧此失彼、束手無策。新型，針對多位點的TKI藥物才能給GIST患者帶來新的希望。

新型TKI藥物為繼發性耐藥患者提供希望

Ripretinib是作用機制完全不同的新型TKI藥物，目前已獲得美國FDA批准用於GIST的四線治療。

Ripretinib（DCC-2618）是一種獨特的結合開關口袋的Ⅱ型TKI藥物，Ripretinib能夠同時精準的結合於激酶的開關和開關口袋，抑制激酶激活開關和開關口袋相互作用，將激酶長久鎖定在非活化狀態。

圖片來源：QINLOCK [package insert]. Waltham, MA: Deciphera Pharmaceuticals, LLC; 2020

Ripretinib可覆蓋KIT和PDGFRA激酶的多突變位點

在體外抑制重組KIT和PDGFRA激酶的實驗中，Ripretinib對野生型KIT和PDGFRA激酶以及導致伊馬替尼耐藥的Exon13、14門控位點突變，活化環Exon17突變等具有良好的抑制作用，同時對PDFGRA D842V突變激酶也有較好的抑制效果。

圖片數據來源：Smith BD et al., Cancer Cell, 2019

即使培養環境中的ATP濃度升高，Ripretinib和其代謝產物DP-5439依然對KIT激酶有穩定的抑制作用，從而也證實了Ripretinib作用於激酶開關口袋的事實。

圖片來源：Smith BD et al., Cancer Cell, 2019

體外Ba/F3和CHO實驗中的激酶表達譜顯示，Ripretinib及其代謝產物能抑制GIST中發現的所有原發性KIT/PDGFRA突變，而其他TKI藥物（伊馬替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼以及BLU-285）僅能對某些突變類型產生抑制效果。

圖片來源：Smith BD et al., Cancer Cell, 2019

對於原發突變合併繼發突變，Ripretinib同樣表現出來令人驚嘆的效果。Ripretinib對所Exon9和Exon11原發突變合併所有類型的繼發耐藥突變均有顯著的抑制效果。

這些突變對伊馬替尼完全耐藥，舒尼替尼、瑞戈非尼和BLU-285也僅對其中一部分突變組合有效。

這表明， Ripretinib能夠有效且廣泛的抑制繼發耐藥突變，Ripretinib有望成為治療晚期GIST最好的新一代TKI藥物。

在晚期GIST的臨床試驗中，Ripretinib同樣表現優秀。在已開展的RipretinibⅠ期臨床試驗中，Ripretinib無論作為2線、3線還是4線用藥，其PFS和客觀緩解率均明顯優於已上市的TKI。

為進一步評估Ripretinib用於晚期≥4線GIST患者的療效和安全性，進行了一項隨機、安慰劑對照、雙盲多中心Ⅲ期臨床試驗（INVICTUS）。試驗的設計如下，以2:1的比例隨機分組，2/3的患者被分到Ripretinib 150mg QD組，1/3患者被分到安慰劑組。

若患者病情出現進展，允許交叉。安慰劑組患者可以選擇交叉到150mg QD組或停止試驗療法。Ripretinib 150mg QD組患者如果發生疾病進展，可以選擇增加Ripretinib劑量到BID或維持當前劑量或停止試驗療法。第一次交叉到Ripretinib 150mg QD組的患者如果疾病出現進展，同樣可以選擇增加Ripretinib劑量到BID或維持當前劑量或停止試驗療法。

圖片來源：Blay JB, et al. Lancet Oncol, 2020

INVITUS結果顯示，Ripretinib中位PFS為6.3個月，而安慰劑組中位PFS是1.0個月。進一步分析安慰組中交叉接受Ripretinib治療和未接受Ripretinib治療的患者，交叉治療可以帶來顯著的OS獲益，兩組中的OS分別為11.6個月和1.8個月。

圖片來源：Blay JB, et al. Lancet Oncol, 2020

Ripretinib獲得了9%的客觀緩解率，最佳緩解的中位時間在2個月以內，中位緩解持續時間尚未達到，這也意味著對於出現緩解的患者，緩解持續的時間比較長。

圖片來源：Blay JB, et al. Lancet Oncol, 2020

Ripretinib的耐受性良好，與已上市的TKI相比，Ripretinib的副作用風險均較低，很少有患者需要降低藥物劑量或中斷治療。

Ripretinib的獨特作用機制在治療GIST時能夠產生顯著療效，中位PFS，ORR以及OS都有明顯獲益，且副作用小。Ripretinib有望為晚期GIST患者帶來更多的臨床獲益。

參考資料：

1. Corless C L, Barnett C M, Heinrich M, et al. Gastrointestinal stromal tumours: origin and molecular oncology[J]. Nature Reviews Cancer, 2011, 11(12): 865-878.

2. Nemunaitis J, Bauer S, Blay J, et al. Intrigue: Phase III study of ripretinib versus sunitinib in advanced gastrointestinal stromal tumor after imatinib[J]. Future Oncology, 2020, 16(1): 4251-4264

3. Smith B D, Kaufman M, Lu W, et al. Ripretinib (DCC-2618) Is a Switch Control Kinase Inhibitor of a Broad Spectrum of Oncogenic and Drug-Resistant KIT and PDGFRA Variants.[J]. Cancer Cell, 2019, 35(5).

4. Blay JB, et al. Lancet Oncol, 2020.

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