我不是藥神:伊馬替尼拯救胃腸道間質瘤(GIST)的故事

作者：Frank 周毅駿  醫脈通腫瘤科

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徐崢的新作「我不是藥神」可謂是國產片的佳作，點映期間就好評如潮，此處為他的電影默默打call。這本影片讓人們了解了慢性粒細胞性白血病（CML）這一類人群，劇中治療CML的神藥「格列寧」，其實就是臨床被廣泛應用的伊馬替尼（商品名：格列衛）。

伊馬替尼在血液科的豐功偉績不必多說，但請注意，伊馬替尼並不是血液科的專利，它同樣是胃腸道間質瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）的特效藥。本期，就讓Frank蹭著電影的熱度，帶你看電影，長知識，說說伊馬替尼拯救GIST的故事，揭開GIST的神秘面紗。

潛伏水底的大白鯊——GIST是胃腸道最常見的間葉源性腫瘤

2017版中國胃腸間質瘤診斷治療共識對GIST的定義如下：GIST 是胃腸道最常見的間葉源性腫瘤，在生物學行為上可從良性至惡性，免疫組化檢測通常表達CD117 和DOG1 陽性，顯示卡哈爾細胞（Cajal cell）分化，大多數病例具有c-kit 或血小板源性生長因子受體α多肽（platelet derived growth factorreceptor alpha，PDGFRA）基因活化突變。

針對定義的關鍵詞，作如下解讀：

（1） 什麼是間葉源性腫瘤？

胃腸道間葉細胞又稱間充質細胞，源於中胚層，廣泛存在於胃腸道管壁的各層組織中，包括黏膜層、黏膜下層、肌層、漿膜層及其繫膜。間葉源性的腫瘤有良惡性之分，惡性的間葉源性腫瘤，又稱為肉瘤。它不同於我們平時熟知的癌，癌在病理學上的定義為，起源於上皮組織的惡性腫瘤。

（2） 什麼是Cajal細胞？

Cajal細胞呈網狀結構分布於胃腸道的肌層之間，是胃腸道慢波活動（基本電節律）的起搏點，調節內臟的運動，參與胃腸道腫瘤的發病機制。該細胞是胃腸道中惟一表達c-Kit和CD34的細胞，而胃腸道間質瘤也同時表達上述表型，因此，GIST的細胞起源考慮起源於Cajal細胞。

（3） 免疫組化是診斷GIST的重要標準

KIT（CD117）是c-kit基因的產物，在GIST中表達率約為85%。CD117除在CD34陽性GIST中表達外，在一些CD34陰性GIST中也有表達，而在真正的平滑肌瘤和神經鞘瘤的胃腸道及外周均不表達，因此CD117的表達也可以將GIST同真正的平滑肌瘤和神經鞘瘤分開。

DOG1的功能是為鈣離子激活的離子通道，在形成胃腸道基本電節律過程中發揮著重要作用。文獻報導DOG1在GIST中的表達率可達90%~95%，且表達不依賴於KIT或PDGFRA基因的突變狀態。不同的DOG1抗體將在整個胃腸道的Cajal細胞一致染色，幫助圍繞腸神經叢的神經節細胞延伸的眾多薄胞質突起顯影，它們還染色增生的Cajal 細胞。與此相反，在其他正常的間充質細胞中未檢測到 DOG1的表達。因此，有助於鑑別GIST。

（4） c-kit 或PDGFRA突變是伊馬替尼治療GIST的理論基礎

GIST發生的中心事件是 C-kit和 PDGFRa獲得功能性突變，所以基因檢測是診斷GIST的重要依據，同時也是靶向藥物伊馬替尼治療GIST的理論依據。大部分患者往往存在c-kit 或PDGFRA突變。

c-kit是一種跨膜生長因子，屬於酪氨酸激酶受體TKR家族的成員，通過誘導細胞外區的分子構象發生變化激活下遊的信號傳導通路，最終導致基因突變，包括缺失、插入、錯義、點突變等，最終引起細胞的癌變。

PDGFRA基因定位與c-Kit極為相近，同屬Ⅲ型酪氨酸蛋白激酶家族，當PDGFRα與配體PDGF結合後可激發酪氨酸殘基磷酸化，從而調節細胞的生長、增殖、黏附、轉移、分化和凋亡，最終引起細胞的癌變。

伊馬替尼（imatinib）作為酪氨酸激酶抑制劑，抑制其酪氨酸激酶活性,使酪氨酸殘基不能磷酸化，從而抑制其細胞信號傳導途徑，進一步抑制c-kit和PDGFRA，使其一躍成為了治療GIST的特效藥物。

 

爭做臨床的夏洛克——GIST的診斷

（1） 臨床表現缺乏特異性

GIST在臨床表現上缺乏特異性，症狀與腫瘤的部位、大小和生長方式有關，最常見的症狀是腹部隱痛不適，50%-70%的患者腹部可觸及包塊，浸潤到消化腔道內表現為潰瘍或出血，大約1/3的患者可出現胃腸道出血。

早期發現，對後期診療至關重要。GIST好發於40歲以上中老年患者，發生率與性別無關。原發於胃壁者佔絕大多數（約60-70%），小腸次之（約20%-30%）。

（2） 如虎添翼——「雙鏡組合」胃鏡+超聲內鏡診斷黏膜下隆起病變

胃鏡是重要的篩查手段，因為GIST是潛伏在黏膜下的大白鯊，內鏡下只是單純表現為黏膜下隆起，此時，需要結合患者特點，重點排除黏膜下腫瘤（submucosal tumor，SMT），而GIST屬於SMT中發病率最高的類型，內鏡下特徵性病變主要包括：①伴有橋樣皺襞形成的黏膜隆起型病變；②伴有頂端小凹陷（delle）；③頂端伴有潰瘍形成。

近年來興起的超聲內鏡，猶如為胃鏡裝上了透視眼，是診斷SMT最重要手段，可仔細觀察黏膜下病變，測量大小，甚至在超聲導引下穿刺活檢，明確診斷。

 

同時，腹部增強CT對了解患者胃外及腹腔情況，了解是否有遠處轉移，至關重要。

（3） 金標準——「雙子星」病理+免疫組化

組織學上，依據瘤細胞的形態可將GIST 分為3 大類：梭形細胞型（70%）、上皮樣細胞型（20%）及梭形細胞—上皮樣細胞混合型（10%）。

 

前面提及的CD117、DOG1免疫組化標記是GIST重要的診斷依據。關於病理診斷思路，指南給出了如下流程，由此可見「雙子星」的重要地位。

 

（4） 錦上添花——基因檢測

因基因檢測費用相對昂貴，而大部分GIST患者都存在c-kit 或PDGFRA突變，因此伊馬替尼是其治療的特效藥物。然而對下列患者，指南推薦其行基因檢測：

 

雙管齊下——手術治療+術後危險程度評估至關重要

外科手術治療是GIST的唯一根治手段，也是無轉移病灶時的標準首選治療。手術原則為要求完整切除、保證切緣陰性和避免腫瘤破裂溢出，其中腫瘤是否完全切除是獨立的預後指標，GIST以血行轉移為主，淋巴轉移<5%，不需要常規進行淋巴清掃。對於無法切除或轉移病灶，靶向治療為一線治療。指南推薦的具體治療流程如下：

 

內鏡下治療尚存爭議，由於多數GIST起源於固有肌層，生長方式多種多樣，瘤體與周圍肌層組織界限並不十分清晰，內鏡下不易根治性切除，且操作併發症的發生率高（主要為出血、穿孔、瘤細胞種植等），目前尚缺乏內鏡下切除GIST 的中長期安全性的對比研究，故不作為常規推薦。

原發GIST 切除術後建議常規進行危險度分級，指南給出了如下推薦意見：

 

從危險度分級來看，腫瘤大小及核分裂率是評估GIST的惡性風險的重要依據，也是預測患者遠期預後的重要依據。

 

黑暗中的曙光——伊馬替尼是GIST患者的特效救星

（1） 伊馬替尼是GIST術後中高危患者的優選輔助治療藥物

針對有條件進行手術且術後病理提示為中高危的患者，指南推薦伊馬替尼為首選治療治療藥物，具體推薦意見如下：

（2） 伊馬替尼是轉移復發/不可切除GIST患者的一線治療藥物

在伊馬替尼沒有問世之前，晚期GIST患者中位生存時間只有19個月，對常規放化療基本無效。而伊馬替尼的問世，徹底打破這一僵局，改寫了指南。對於轉移復發/不可切除GIST，指南推薦意見如下，靶向治療貫穿始終，伊馬替尼成為了不可替代的一線治療藥物。

B2222試驗結果提示：伊馬替尼可將晚期GIST患者中位總生存時間提高到57個月。

因此，伊馬替尼在GIST的治療中，特別是針對轉移復發/不可切除GIST患者，是黑暗中的一束曙光，它徹底改變了GIST的常規診療模式，它是開啟靶向治療模式的先驅。中國意見共識針對伊馬替尼的具體用法，推薦如下：

綜上所述，GIST是一條潛伏在水底的大白鯊，是胃腸道常見的間葉源性腫瘤。臨床缺乏特異性表現，胃鏡及超聲內鏡的雙鏡組合有助於診斷黏膜下腫瘤，腹部增強CT是評估胃外及腹腔臟器轉移情況的重要手段。手術治療是GIST的優選一線治療，術後危險度的評級至關重要。伊馬替尼的問世，徹底打破GIST治療僵局，一躍成為GIST術後中高危患者的優選輔助治療藥物，同樣也是轉移復發/不可切除GIST患者的一線治療藥物。

參考文獻：

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