胃腸道間質瘤（gastrointestinal stromal tumor, GIST）是由基因組異常驅動的消化道的間葉組織腫瘤，主要由酪氨酸激酶受體（KIT）和血小板衍生生長因子受體(PDGFRA)突變所致[1]。雖然GIST的總體發病率比較低，但是對於後線治療患者和罕見類型，既往缺乏有效的治療，迫切需要突破困境。在GIST抗腫瘤新藥的研發與臨床應用方面，歐美國家比較先進，需要我們積極學習和借鑑西方學者的經驗，洋為中用，並且考慮到國情進行調整，去推動有關領域的進步。
一、 東西方GIST生物行為學表現
在生物學行為上，GIST可以覆蓋從良性至惡性變化（潛在惡性傾向的侵襲性腫瘤）；對於腫瘤組織進行免疫組化檢測，通常表達CD117、CD34和 DOG1陽性[2]。
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流行病學
GIST的發病率因地域不同存在一定的差異，中國每年的發病率約4.3~22/百萬人之間，西方每年的發病率約5.2~19/百萬人之間[3, 4]。臨床上多見於中老年人，診斷時的中位年齡在60~69歲之間，男女比例約為1.4:1[5]。最常見的發生部位是胃(51%)，其次是小腸(36%)、結腸(7%)、直腸(5%)和食道(1%)。
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臨床表現
一般認為GIST來自消化道中非神經但與神經關係密切的間質細胞（Cajal 間質細胞）的變異。臨床上可以表現有噁心、腹部疼痛、腹盆腔包塊、消化道出血以及腸梗阻等；還有15%~30%的GIST，無明顯的臨床症狀，僅在屍檢或手術治療其他疾病時偶然發現[5]。最常見的轉移部位為肝臟和腹腔內，很少累及淋巴結。
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病理診斷
病理組織學檢查，可依據瘤細胞的形態將GIST分為3大類：梭形細胞型（70%）、上皮樣細胞型（20%）及梭形細胞-上皮樣細胞混合型（10%）[2]。基因組學分析，在GIST中最常見的致癌驅動基因為c-KIT和PDGFRA突變，其中c-KIT約佔80%，PDGFRA突變約佔10%，還有10%的GIST缺少c-KIT或PDGFRA突變，稱為野生型GIST。大多數c-KIT突變發生在第11外顯子(90%)或第9外顯子(8%)，較少發生在第13外顯子(1%)或第17外顯子(1%)[6]；PDGFRA突變最常見於第12、14和18外顯子中，第18外顯子中的D842V突變頻率最高(62.6%)[7]。中國學者的研究結果表明，外顯子11突變也是國人最常發生的c-KIT突變，佔到66.9%，而在PDGFRA基因突變中最常發生於外顯子18和12[8]。與西方人群相比，中國患者的的GIST患者的基因突變位點和突變類型並無顯著差異[9]。
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治療獲益
目前，手術切除是治療GIST最主要的方法。對於不可切除、轉移或復發的晚期GIST的治療原則基本一致，東西方國家的臨床實踐指南或者專家共知均已推薦分子靶向藥物伊馬替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼分別作為晚期GIST的一線、二線和三線標準治療[2, 10]。
伊馬替尼作為一線治療藥物，推薦常規劑量為400 mg/d。由於東、西方患者的藥物遺傳學種族和體重的差異，相同劑量的靶向藥物治療的耐受性可能存在差異。中國患者對高劑量伊馬替尼的耐受性低於西方患者。因此，在伊馬替尼標準劑量失效後中國患者的推薦劑量為600 mg/d，不同於美國國立綜合癌症網絡 （NCCN）指南推薦的800 mg/d，這同樣適用於伊馬替尼治療c-KIT基因第9外顯子突變的GIST。
2006年，美國FDA批准舒尼替尼治療伊馬替尼治療發生進展的GIST患者，推薦劑量為50 mg/d。舒尼替尼的中國註冊臨床研究顯示，37.5 mg/d和50 mg/d兩種劑量的療效與國外研究結果相似，均可作為治療選擇，中國患者對於37.5 mg/d連續使用的耐受性似乎更好。
經二線治療後仍然有耐藥進展的患者，2013年FDA批准瑞戈非尼為GIST治療的三線藥物。由於瑞戈非尼在我國獲批的時間較晚（2017年底），沒有普及使用，尚缺少中國患者的相關研究及大數據。
國外多項研究結果已表明，少數初診病例具有原發性耐藥，比如，約6%的新診斷GIST患者具有PDGFRA外顯子18突變，最常見的是D842V突變，對於以前已批准的藥物都是耐藥的；而治療後發生耐藥進展的患者往往有繼發性突變，並且通常是多個基因發生突變。國內由於基層醫院的設備條件和知識水平受限，往往不能對初診病例和耐藥進展患者進行基因學檢測，因此，在選擇針對性的治療時具有一定的盲目性，需要引起高度重視、提高專業技術和積極改觀。
附表 中、外GIST的基本特徵和治療藥物比較
二、 後線和罕見類型GIST的治療進步
新近，對於GIST耐藥而復發或進展的後線治療以及罕見類型治療獲得了明顯的進展，研發成功了精準治療新藥。2020年初，FDA新批准了Avapritinib用於治療攜帶PDGFRA外顯子18突變的不可切除或轉移性GIST患者，但是由於其在單臂臨床試驗中獲得的數據不足，延後了其四線治療GIST的新藥審評[11]。同時，基於精確TKI活性位點的新藥瑞普替尼 （Ripretinib）已經問世，能夠廣譜、強效抑制c-KIT和PDGFRA的不同突變形式，包括繼發性耐藥突變和難治性原發突變，在其三期臨床試驗（INVICTUS研究，達到了顯著改善患者無進展生存期（PFS）的主要終點。有鑑於此，FDA已經授予Ripretinib以「突破性療法(BTD)」，用於已接受過伊馬替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼治療發生耐藥進展的晚期GIST患者；而現在，FDA正式受理了Ripretinib的新藥上市申請。
小結
綜上所述，東、西方人群的GIST在生物學行為上不存在明顯差異，同時， GIST作為少見腫瘤，由於地域和經濟問題，後線治療的患者在臨床上更加罕見，如果一味等待國內的重複性臨床研究的數據，將滯後對中國患者的有效治療。因此，積極呼籲可以考慮借鑑西方人群的研究數據與新藥使用經驗，根據新的法規和政策，開闢綠色通道，促進上述新藥在我國及早上市，以滿足國內患者的迫切需求。
本文作者
秦叔逵 教授
秦叔逵，文職一級，解放軍東部戰區總醫院全軍腫瘤中心主任，《臨床腫瘤學雜誌》主編，主任醫師，南京大學、南京中醫藥大學和南京醫科大學教授，博士研究生導師。長期從事腫瘤內科臨床和科研工作，擅長消化系統腫瘤（特別是肝膽癌）的診斷治療和研究，系中央軍委保健會診專家。
擔任國際腫瘤免疫學會（SITC）、亞洲臨床腫瘤學會（ACOS）和亞洲臨床腫瘤學聯盟（FACO）常務理事，中國臨床腫瘤學會（CSCO）副理事長，北京CSCO基金會副監事長，中國抗癌協會癌症康復與姑息治療專委會主委和胃腸間質瘤專委會副主委，全軍醫學科技委員會理事和腫瘤專科學會副主委；國家藥監局血液和腫瘤藥物諮詢委員會和國家衛健委腫瘤規範化診療專家委員會成員，江蘇省抗癌協會候任理事長等。
多年來，在國內外核心期刊上發表論文共700多篇，其中SCI論文170多篇，包括Lancet、JAMA、Science和JCO等著名雜誌，主編和參編學術專著85部。獲得國家科技進步一等獎和二等獎各1項，省部級科技成果一等獎7項、二等獎4項、三等獎10項及四等獎2項。享受國務院特殊津貼和軍隊一等技術津貼。
參考文獻：
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11. Blueprint Medicines Announces PDUFA Date Extension for New Drug Application of Avapritinib for the Treatment of Adults with Fourth-Line Gastrointestinal Stromal Tumor.http://ir.blueprintmedicines.com/news-releases/news-release-details/blueprint-medicines-announces-pdufa-date-extension-new-drug.