波瀾壯闊20年!從「廣泛抑制」到「一招制敵」,中國胃腸道間質瘤...

8月4日，中國晚期胃腸道間質瘤（GIST）成人患者迎來好消息。

國家藥品監督管理局（NMPA）授予瑞派替尼（Ripretinib，DCC-2618）新藥上市申請優先審評資格。此前在7月20日，NMPA已受理瑞派替尼的新藥上市申請，用於治療已接受過包括伊馬替尼在內的3種或更多種激酶抑制劑治療的晚期GIST成人患者。

作為全球首個開關控制酪氨酸激酶抑制劑，瑞派替尼臨床表現優異，有望改變國內GIST患者的治療現狀。

要認清瑞派替尼給GIST治療帶來的變革，我們還得從GIST本身以及治療GIST的藥物研發歷程說起。

伊馬替尼和它的時代

在人類與癌症對戰的歷史上，有很多裡程碑事件。其中，1960年，任職於賓夕法尼亞大學病理系，從事白血病和淋巴瘤研究的Peter Nowell，在《科學》雜誌上發表的一篇只有三段話的論文[1]，尤其值得一提。

這篇論文描述了白血病細胞存在染色體不正常的現象，顛覆了人類對腫瘤染色體狀態的認知，成為人類改寫癌症治療史的開端，也是靶向治療的發端。

相比於白血病，在1960年代，科學家對GIST幾乎沒有認知，最直接的體現就是：在那個年代GIST甚至沒有自己的名字，它和許多混雜有平滑肌纖維或神經束的上皮樣腫瘤一起，被誤認為是平滑肌瘤或神經源性腫瘤[2]。

由於分子生物學在上個世紀剛剛起步，科學家在分子層面對腫瘤的認知進展的格外緩慢。在發現白血病細胞染色體異常之後，又經過20餘年的發展，科學家終於發現9號染色體上的Abl基因與22號染色體上的BCR基因由於染色體易位，形成了BCR-Abl融合基因，產生一種不受控制的融合酪氨酸激酶才是白血病的誘因[3]。

▲9號染色體與22號染色體異位（圖源：wikimedia.org）

研究做到這裡，一個顯而易見的抗癌思路就出現了：開發酪氨酸激酶抑制劑，切斷癌細胞的發動機。

幾乎在同一時間，研究GIST的科學家對GIST也有了新的認知，他們發現這種腫瘤既沒有平滑肌分化，又沒有神經源性分化的抗原表達，其實是一種定向分化的間質瘤，於是首次將它命名為「胃腸間質瘤」[4]。GIST終於有了自己的名字。

在發現BCR-Abl融合基因之後，科學家經過十餘年的努力，在1996年找到了抑制這個酪氨酸激酶活性的小分子CGP57148[5]，它就是後來大名鼎鼎的伊馬替尼（imatinib）。

1998年6月，首個靶向藥物伊馬替尼進入了人體試驗階段。也是在這一年，Hirota等首次發現KIT活化突變可能是GIST轉化過程中的驅動因素之一[6]。這個發現以及伊馬替尼早期的臨床試驗結果，讓研究人員意識到伊馬替尼或許也能用於GIST的治療，因為在一年前，科學家在研究伊馬替尼的作用靶點時發現，除了BCR-Abl之外，伊馬替尼還能抑制KIT和PDGFRA的活性[7]。

因此在2000年3月份，一名攜帶KIT突變的女性GIST患者，在使用所有傳統化療都無效之後，走投無路，在芬蘭赫爾辛基大學中心醫院成為歷史上第一個接受伊馬替尼治療的GIST患者[8]。此次治療效果明顯，初次治療後22個月後仍然堅持服藥，療效持久。

▲第一例患者用伊馬替尼前後[8]

第一例試驗的成功，結合前期的科學理論以及臨床前資料，推動了伊馬替尼迅速應用到1期[9]和2期[10]臨床實驗中。在2期臨床研究的基礎上，2002年2月，美國FDA批准伊馬替尼用於不可切除或轉移性GIST的一線治療。

2003年科學家又確定PDGFRA突變也是GIST的驅動因素之一[11]，這再次從分子機制上證實了伊馬替尼對GIST的治療活性。

超過80％的GIST患者從伊馬替尼單藥治療中獲益，讓伊馬替尼再一次創造奇蹟，改寫GIST治療史。不過，仍有一半左右的患者在用藥兩年之後會對伊馬替尼耐藥[12-14]。

為了解決上述問題，眾多醫藥企業開始開發新的酪氨酸激酶抑制劑（TKI）。例如，分別在2006年和2007年推出的第二代TKI達沙替尼（dasatinib）和尼洛替尼（nilotinib）。

單從作用靶點來看，達沙替尼和尼洛替尼是多靶點TKI，且與KIT、PDGFRA和BCR-ABL結合能力更強。這兩個藥物以優於伊馬替尼的表現，目前已經成為慢性髓細胞白血病治療的一線藥物。

▲GIST癌細胞（圖源：wikimedia.org）

但是在GIST的一線治療上，這兩個藥卻沒交出讓人滿意的答卷。

從達沙替尼一線治療GIST的2期臨床數據來看，中位無進展生存期（PFS）是13.6個月[15]，比伊馬替尼3期臨床數據短[12，16]。基於這一臨床數據，研究人員認為，達沙替尼可能更適用於特定的基因突變，或者GIST的後線治療而不是一線治療[15]。

至於尼洛替尼，研究人員直接拿它與伊馬替尼做一線治療GIST的頭對頭3期臨床研究[17]。結果，伊馬替尼組患者的2年PFS率是59.2%，而尼洛替尼組只有51.6%。研究人員認為，不能將尼洛替尼用於GIST的一線治療。

作為二代TKI的達沙替尼和尼洛替尼在GIST上居然幹不過伊馬替尼，研究人員對這個現象也很困惑。畢竟二代TKI的抑制效果理論上好於一代，尤其是尼洛替尼，細胞研究表明，它與伊馬替尼對KIT各種突變類型的抑制活性一致，研究人員推測這可能是患者相關的因素影響了尼洛替尼的藥物代謝動力學特性[18]。

後伊馬替尼時代之泛TKI及其他療法大戰GIST

由於在一線治療上挑戰伊馬替尼失敗，大部分的藥物研發思路開始轉向治療對伊馬替尼產生耐藥的患者。

我們都知道，伊馬替尼是通過競爭性結合KIT和PDGFRA的ATP結合區域，達到抑制這兩個激酶活性的目的。GIST之所以對伊馬替尼的治療產生耐藥性，主要原因依舊是KIT過度激活，只不過此時的KIT過度激活是繼發性KIT突變帶來的[19-22]。而且，這些繼發性KIT突變主要聚集在兩個區域：ATP結合口袋（外顯子13和14）和活化環開關（外顯子17和18）[23]。

▲KIT的繼發耐藥位點

在對伊馬替尼耐藥機制有初步認知之後，很多原本針對其他激酶或者癌症開發的泛TKI開始被用於GIST的後線治療。其中有代表性的就是舒尼替尼（sunitinib）和瑞戈非尼（regorafenib）。

舒尼替尼的作用機制跟伊馬替尼類似，也是競爭性結合ATP結合區域，與伊馬替尼不同的是它是多靶點的TKI，除KIT和PDGFRA之外，它還能抑制VEGFR和RET激酶的活性。

2006年，舒尼替尼治療GIST的3期隨機對照試驗數據發布[24]，舒尼替尼治療組患者的中位腫瘤進展時間為27.3周，對照組這一數據為6.4周；兩組的中位無進展生存期分別為24.1周和6周；兩組的客觀緩解率分別為6.8%和0%。

基於以上數據，FDA在2006年批准舒尼替尼用於GIST的二線治療。不過，2012年發表的一項研究數據顯示，舒尼替尼組和對照組的中位總生存時間分別為72.7周和64.9周，沒有顯著差異[25]。

▲GIST組織切片快照（圖源：wikimedia.org）

與舒尼替尼和伊馬替尼相比，瑞戈非尼的作用靶點就更多了，除了KIT和PDGFRA，還有RET、RAF1、BRAF，和血管生成相關的VEGFR1-3、TIE2，以及腫瘤微環境相關的FGFR等。

2013年，瑞戈非尼三線治療GIST的3期隨機對照試驗數據發布[26]，瑞戈非尼治療組患者的中位無進展生存期是4.8個月，對照組這一數據是0.9個月；兩組的客觀緩解率分別為4.5%和1.5%；FDA在2013年批准瑞戈非尼用於GIST的三線治療。但是兩組的總生存時間沒有顯著差異，也就是說患者沒有總生存獲益。

總的來看，舒尼替尼和瑞戈非尼能給GIST患者帶去無進展生存期的獲益，但是患者的總生存時間沒有明顯延長。而且，由於舒尼替尼和瑞戈非尼的作用機制與伊馬替尼幾乎一致，都是作用於ATP結合區域，因此患者很容易就對這兩種藥物產生耐藥性。

實際上，除了舒尼替尼和瑞戈非尼之外，科學家們還做了很多其他的嘗試。

例如特異性靶向PDGFRA D842V突變的藥物Avapritinib，雖然Avapritinib用於治療攜帶有PDGFRA D842V突變療效顯著，但是今年4月28日，Avapritinib與瑞戈非尼頭對頭治療三、四線GIST的3期臨床試驗（VOYAGER）宣布失敗，未能達其臨床研究終點。

▲KIT繼發突變對藥物的敏感性

除此之外，有人嘗試將靶向VEGFR的抗血管生成藥物應用於GIST的治療，因為有研究發現VEGF的表達與較短的PFS和OS相關[27]。遺憾的是，伊馬替尼聯合抗VEGF抗體貝伐單抗一線治療GIST並不成功[28]。

還有很多抗血管生成抑制劑，因為同時表現出抑制KIT的活性，也在GIST的後線治療中做過一些嘗試，例如pazopanib[29]、ponatinib[31]、vandetanib[32]、cediranib[33]、vatalanib[34]、famitinib[35]等等。不過目前這些藥物，都處於探索的早期，沒有亮眼的數據，有些甚至沒有表現出很好的效果。

還有些藥物靶向KIT下遊相關蛋白，例如靶向PI3K/AKT/mTOR通路和RAS/RAF/MAPK通路的抑制劑。目前從這個角度出發的藥物多處於臨床前研究階段；只有少部分在開展與伊馬替尼聯合使用的臨床研究，例如perifosine[36]。

目前還有個藥物開發角度是抑制KIT調節蛋白的活性，例如HSP90。HSP90可以保護KIT蛋白免遭降解，抑制HSP90的活性，KIT就會加速降解，進而達到治療GIST的目的[37]，retaspimycin就是一個HSP90抑制劑。遺憾的是，在3期臨床研究中，retaspimycin治療組出現4例死亡，導致試驗提前終止[38]。

▲受KIT調控的下遊信號通路

免疫治療在GIST上嘗試較少，之前有CTLA-4抑制劑ipilimumab聯合達沙替尼用於GIST三線治療的早期臨床研究，不過療效非常有限[39]。這可能與GIST腫瘤微環境免疫狀態非常差有關，例如大量的免疫抑制性巨噬細胞的存在，以及腫瘤細胞低表達HLA-I等[40]。

後伊馬替尼時代之創新性泛KIT/PDGFRA突變抑制劑

很顯然，從以上內容我們不難看出，目前的治療手段遠遠沒有滿足GIST患者的臨床需求，尤其是對伊馬替尼耐藥的患者，亟需針對GIST的新一代TKI創新藥物去滿足患者的臨床需求。

Deciphera是美國一家專注於TKI研發的生物製藥公司，其科學家一直在持續關注酪氨酸激酶和TKI藥物的研發進展，他們在觀察到伊馬替尼耐藥現象之後，就轉變了GIST藥物的研發思路：從ATP結合位點競爭抑制劑到「開關口袋」抑制劑，在上遊關鍵部位抑制激酶激活，從而抑制各種原發和繼發突變，也不容易出現耐藥。

前不久獲批的瑞派替尼，就是研究人員基於上述研發思路，針對KIT和PDGFRA的「開關口袋」開發的新型廣譜TKI。目前還沒有其他已獲批或臨床後期的激酶抑制劑直接靶向開關口袋區域，Deciphera是目前唯一使用這種方法開發激酶抑制劑的生物製藥公司。

這些年，Deciphera的科學家陸續在多個國際大會及權威期刊上發布了瑞派替尼的臨床前和早期的臨床數據[41]。

多項研究證實，瑞派替尼一方面可以直接佔據開關口袋，另一方面還可以與活化環形成各種穩定的化學結構，等於給抑制KIT和PDGFRA活性上了雙保險。

從細胞活性水平看，瑞派替尼可廣泛抑制KIT外顯子原發和繼發9, 11、13、14和17突變，以及PDGFRA外顯子18突變，而伊馬替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼和Avapritinib僅能抑制部分突變位點。

▲瑞派替尼的作用機制

大約在一個月之前，瑞派替尼治療四線GIST的3期隨機、雙盲、安慰劑對照的國際多中心臨床研究數據，發表在著名期刊《柳葉刀·腫瘤學》上[42]。

我們先來看主要終點數據：瑞派替尼組患者的中位無進展生存期為6.3個月，而安慰劑組僅為1.0個月，將疾病進展或死亡的風險降低了85％。

再來看次要終點數據：瑞派替尼組患者的客觀緩解率為9.4％，而安慰劑組為0％；瑞派替尼組患者的中位總生存期為15.1個月，而安慰劑組為6.6個月，將患者的死亡風險降低了64％。

從安全性上看，與對照組相比，瑞派替尼安全性良好，治療相關不良事件主要為1級或2級，最常見的不良反應（≥20％）為脫髮、肌痛、噁心、疲乏、掌蹠紅腫症候群和腹瀉。4.7%的給藥患者發生了治療相關的停藥，14.1%的給藥患者由於治療相關不良反應引起劑量中斷，5.9%的給藥患者由於治療相關不良反應引起減量。這種良好的安全性可能與瑞派替尼精準地作用於KIT和PDGFRA的開關口袋，不會對其他更多靶點產生抑制作用有關。

▲瑞派替尼的療效數據

也正是基於這項研究的數據，美國FDA批准瑞派替尼用於治療已接受過包括伊馬替尼在內的3種或更多種酪氨酸激酶抑制劑治療的晚期GIST成人患者。與此同時，NCCN指南也將瑞派替尼作為晚期GIST唯一推薦的首選四線方案。

值得一提的是，在近日發布的2020版《CSCO 胃腸間質瘤診療指南》中，瑞派替尼被推薦用於三線治療失敗後的轉移性GIST，為Ⅰ類證據的Ⅰ級推薦，是該指南中唯一作為Ⅰ級推薦的四線治療方案，填補了我國晚期GIST四線標準治療的空白。

▲2020年CSCO指南截圖，由於8月14日藥典委員會將ripretinib的中文名字定為「瑞派替尼」，故而指南中的「瑞普替尼」應是「瑞派替尼」

不過，目前的獲批並不是瑞派替尼前進的終點。為了惠及更多GIST患者，瑞派替尼目前正在開展與舒尼替尼頭對頭比較伊馬替尼進展GIST的3期臨床試驗。

因為之前發布的早期研究數據表明[43]，瑞派替尼二線治療GIST的中位無進展生存期是46.4周，三線治療GIST的中位無進展生存期是36.3周，表現出了良好的治療潛力，而且患者對藥物耐受良好。這些早期的數據，也讓對伊馬替尼耐藥的患者帶來新的希望。

最後，據了解，7月28日在海口舉行的「海南自由貿易港博鰲樂城首個特批帶離藥物暨胃腸道間質瘤臨床急需藥品項目啟動會」上，Deciphera在中國的合作企業再鼎醫藥與博鰲超級醫院、成美醫療合作，中國首例患者已經用上了瑞派替尼。

這意味著瑞派替尼成為海南自由貿易港總體方案發布後，首個特批帶離先行區使用的臨床急需用藥，首個中國與全球患者同步使用的新藥，也是首個落地的離島患者管理項目。

無論如何，期待中國晚期GIST患者能用上更好的靶向藥物。

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本文作者 | BioTalker

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