寒冬時節，「天氣轉冷，注意保暖」作為問候語最溫馨不過。臨床工作中，對於使用奧沙利鉑的患者，往往需要格外關照保暖措施，尤其在這個季節，更是應該避免任何冷水、冷物及冷風等各種冷刺激，以免發生嚴重的麻木、感覺異常等周圍神經病。
除此之外，臨床常用的鉑類、紫杉類及長春花生物鹼類等抗腫瘤藥物均有周圍神經毒性，為方便臨床選擇及合理使用，歸納總結如下，以期對臨床有些許幫助。
化療誘導的周圍神經病（CIPN）
CIPN 是化療引起的常見不良反應，嚴重影響了患者的生活品質，甚至導致患者無法完成化療。CIPN 包括感覺和運動神經損傷，臨床表現為四肢末端的感覺異常、感覺遲鈍、疼痛、麻木、肌無力和肌萎縮，通常累及雙手雙腳，呈「手套-襪子」樣分布。
CIPN 發生機制可能包括：藥物損傷神經細胞微管導致的神經軸索運輸功能障礙、遠端神經纖維的軸突變性和藥物對背根神經節內感覺神經細胞的直接損傷等。
CIPN 的發病率取決於化療藥物類型和累積劑量，在化療前就存在神經損傷（以前曾患 CIPN 或其他病因如糖尿病）的患者 CIPN 更常見。
哪些化療藥物具有周圍神經毒性？
1. 鉑類藥物
鉑類藥物為金屬配合物，通過破壞 DNA 結構和功能殺傷腫瘤細胞，具有抗瘤譜廣、對乏氧腫瘤細胞有效的特點。鉑類藥物大多具有周圍神經毒性，其中以順鉑與奧沙利鉑最為顯著。
（1）順鉑
神經毒性是順鉑僅次於腎毒性的主要毒性之一，與順鉑的累積劑量關係密切。順鉑累積劑量達 300 mg/m2 時，神經毒性發生率明顯增加。周圍神經損傷多見，表現為運動失調、肌痛、上下肢感覺異常等，以足趾和腳麻木多見；可發生腱反射減退，但運動神經受損少見。
停用順鉑後，部分患者神經毒性可緩慢恢復，但約 30% 患者神經毒性是不可逆的。
（2）奧沙利鉑
周圍神經毒性是奧沙利鉑最常見的毒性之一，累積性神經毒性是劑量限制性毒性。根據臨床特點不同，通常可以分為以下 2 種：
① 急性、可逆性的感覺神經病變：常發生在給藥的數小時或 1～2 天內，在 14 天內消退，進一步給藥會頻繁複發。患者通常表現為手、腳、口周圍或咽喉一過性感覺異常、感覺遲鈍和感覺減退，暴露於低溫或冰冷物體可加速或惡化這些症狀。部分資料提示，奧沙利鉑所致的急性周圍神經病變與輸注速度相關。
② 持續性 (＞14 天) 的感覺神經病變：與累積劑量相關，常見特徵為感覺異常、感覺遲鈍、感覺減退，但也可能因本體感覺缺失影響某些日常生活。
神經毒性在奧沙利鉑停藥後會逐漸恢復，至停藥後 6 個月，約 3/4 的患者可減輕或消失。當奧沙利鉑累積劑量超過 800 mg/m2 時，有可能導致永久性感覺異常和功能障礙。
2. 長春花生物鹼類
長春花生物鹼是一類具有神經毒性的細胞毒性藥物，通過抑制微管蛋白聚合，將腫瘤細胞扼殺於有絲分裂期。然而，長春花生物鹼非選擇性的和微管β亞單位結合，幹擾了神經軸突微管的功能，其中感覺神經受損最明顯。長春新鹼對周圍神經損傷較為明顯，長春地辛較輕，長春瑞濱主要為運動神經毒性。
（1）長春新鹼
神經毒性是長春新鹼的劑量限制性毒性，單次給藥劑量和累積劑量都和神經毒性的發生有關。主要引起外周神經症狀，表現為手指（足趾）麻木、腱反射遲鈍或消失，外周神經炎。
長春新鹼累積劑量超過 25 mg 時，神經毒性明顯增加。神經毒性常發生於 40 歲以上者，兒童的耐受性好於成人，惡性淋巴瘤病人出現神經毒性的傾向高於其他腫瘤病人。
（2）長春瑞濱
外周神經毒性：一般限於深腱反射消失，感覺異常少見，長期用藥可出現下肢無力。
植物神經毒性：主要表現為小腸麻痺引起的便秘。據報導，長春瑞濱聯合奧沙利鉑可導致嚴重便秘，但長春瑞濱聯合順鉑並不增加神經毒性。
3. 紫杉類藥物
紫杉類藥物引起神經毒性的機制和長春花生物鹼相似，可作用於神經元的微管，使神經軸突破壞和脫髓鞘。臨床表現為 「手套-襪子」型的感覺異常及麻木感，嚴重時表現為燒灼感；深部腱反射減退、震動覺消失，直立性低血壓。
（1）紫杉醇
紫杉醇所致周圍神經病變發生率為 62%，最常見的表現為輕度麻木和感覺異常，嚴重的神經毒性發生率為 6%，發生率和嚴重程度呈劑量依賴性，累積劑量會增加外周神經疾病的發生率。
（2）多西他賽
輕至中度感覺神經症狀包括感覺異常，感覺障礙或疼痛包括燒灼痛。運動神經事件主要表現為無力。
（3）新型的紫杉醇製劑
紫杉醇脂質體所致的周圍神經病變與紫杉醇注射液相當；白蛋白結合型紫杉醇因給藥劑量的增加，周圍神經毒性較紫杉醇注射液略高。
4. 其他藥物
（1）沙利度胺
因具有抗腫瘤新生血管的作用，批准用於多發性骨髓瘤的治療。神經毒性為沙利度胺的劑量限制性毒性。發生率為 25%～70%，和該藥應用時間長度有關。神經毒性的本質為軸突性神經病。
典型臨床表現為周圍性末梢感覺異常，或疼痛性感覺異常。感覺喪失以手和足為主，可同時伴有運動和位置覺減退。據報導，沙利度胺每日劑量 ≥ 400 mg 時，發生神經毒性危險明顯增加。
（2）硼替佐米
硼替佐米是蛋白酶體抑制劑，用於多發性骨髓瘤和套細胞淋巴瘤的治療。既往接受過沙利度胺治療者更易於發生神經毒性，發生率為 30%～60%。主要為周圍感覺神經病，極少數為感覺運動神經病。
周圍神經毒性如何防治？
1. 順鉑
據報導，細胞保護劑氨磷汀對於順鉑引起的神經毒性可能具有預防作用。目前，降低劑量或延長用藥間隔周期是防治順鉑神經毒性的唯一有效措施。
2. 奧沙利鉑
注意保暖，避免各種冷刺激，將滴注時間延長至 4～6 小時等可以有效降低奧沙利鉑所致急性神經毒性的發生率及嚴重程度。
對於劑量蓄積性毒性反應，尚缺乏有效的方法，建議出現 3 級及以上神經毒性時需調整奧沙利鉑劑量。據報導，鈣劑、鎂劑、還原型穀胱甘肽等能在一定程度上減輕神經中毒症狀，尚待臨床進一步驗證。
3. 長春花生物鹼類
對於長春花生物鹼類藥物所致神經毒性，一旦出現症狀，及時調整用藥劑量和給藥頻率，嚴重時停藥。長春新鹼單次給藥劑量不應超過 2 mg，年齡大於 70 歲的患者應酌情減量至 1 mg。
4. 紫杉類藥物
目前尚無療效肯定的防治藥物，一旦發生神經毒性，減量或停藥是最主要的方法，大部分患者經較長時間後可獲得症狀緩解。
紫杉醇藥品說明書提示，出現嚴重外周神經疾病的患者，在隨後的治療中紫杉醇的劑量應減少 20%。多西他賽藥品說明書亦提示，出現重度外周神經毒性症狀時，應減少多西他賽的劑量。
參考文獻：
1. 現代腫瘤學（第三版），主編：湯釗猷，復旦大學出版社。
2. 腫瘤學（第二版），主編：郝希山，魏於全，人民衛生出版社。
3. 李妍. 化療誘導的周圍神經病. 癲癇與神經生理學雜誌，2015，24（5）:304-306.
4. 柯洪琴等. 化療藥物所致外周神經毒性及其防治. 湖北醫藥學院學報，2015，34(3)：318-322.
5. 順鉑、奧沙利鉑、卡鉑、奈達鉑、洛鉑、長春新鹼、長春地辛、長春瑞濱、紫杉醇、多西他賽、沙利度胺、硼替佐米等藥品說明書。