「Cell」謎團終破解！難怪免疫治療總對實體瘤無效，原來是因為……

2020-12-16 轉化醫學網

本文為轉化醫學網原創，轉載請註明出處

作者：Cathy

導言：免疫治療已成為癌症精準醫療中的一大熱點，並已逐步發展成為繼手術、化療和放療後的第四種腫瘤治療模式。然而，免疫治療在實體瘤中的療效往往不如血液腫瘤，因此許多科學家希望尋找到其中的原因。

CD8 T細胞是一種細胞毒性T淋巴細胞，即殺傷性T細胞，是機體抗腫瘤機制的重要環節，也是腫瘤免疫過繼療法主要效應細胞之一。近日，根據賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院領導的一項新研究顯示，CD8 T細胞通常只能停留在血液中，而不會進入器官和其他組織。

細胞毒性T淋巴細胞 圖源：百度百科

這一發現剛好能夠解釋：為什麼使用工程化殺傷性T細胞的免疫療法不能很好地對抗實體瘤。同時，這也可能有助於解釋許多其他免疫學謎團：例如，為什麼HIV病毒對殺傷性T細胞高度敏感，卻能夠通過躲藏在血液以外，從而無限期地逃避這些免疫細胞。

該研究於12月10日發表在《Cell》雜誌，題為「The Identity of Human Tissue-Emigrant CD8+ T Cells」。

賓夕法尼亞大學微生物學教授Michael Betts博士說：「這項發現告訴我們，殺傷性T細胞通常不會移動到血液之外。既然現在我們知道了這一點，那麼我們就可以開始設計更好的解決方案，以更好地利用這些功能強大的細胞。」

一直以來，殺傷性T細胞一直被人們視作免疫系統的主力軍。每個殺傷性T細胞都有一個像抗體的受體一樣可以識別特定靶標的受體。而且殺傷性T細胞之所以稱為「細胞毒性」或「細胞溶解性」細胞，就是因為它們擁有特殊的分子武器，能夠直接攻擊和破壞那些顯示其識別靶標的細胞，例如被病毒感染的細胞，甚至是癌細胞。

傳統上，免疫學家認為，殺傷性T細胞會或多或少地從血液循環到組織，然後又循環回去，以便隨時準備破壞它們在人體任何地方都能識別的靶標。但是這種觀點主要是基於對動物的研究。對人類T細胞的研究主要局限於從血液中採集這些細胞。在這項研究中，Betts和他的團隊通過分析血液和淋巴液的樣本（包括人和獼猴），從而可以更廣泛地觀察體內T細胞的運動。

淋巴液是一種白色的水狀流體，它通過淋巴系統的血管和淋巴結網絡從體內的各種組織和器官流入血液，從血液進入組織的T細胞和其他免疫細胞再通過這種淋巴途徑流回血液。在這項工作中，研究人員從胸導管的樣本中取樣，大部分淋巴液都流過該部分。

因此，研究人員首次能夠對從胸導管淋巴液中採集的T細胞的詳細分子特徵進行分類，並將它們與從同一受試者的血液中採集的T細胞進行比較。

在這項研究的許多發現中，最令人驚訝的是淋巴液中存在的CD8 T細胞（雖然已通過器官和血液以外的其他組織）通常不是在血液中大量存在的經典殺傷性T細胞。實際上，淋巴中的所有CD8 T細胞都不具有直接的細胞殺傷能力，但它們似乎能夠產生免疫細胞因子，這些化學物質可以喚起免疫系統的其他成分。

此外，這些無細胞毒性的CD8 T細胞似乎也能識別與血液中的殺傷性T細胞對應物相同的靶標，這暗示著這兩組CD8 T細胞從相同的祖細胞發育而來，在對抗相同的病原體方面具有特異但互補的作用。

圖解摘要

研究人員表示，這一發現對基礎免疫學意義重大，因為它擴展了對這些重要免疫細胞如何工作的理解，並顛覆了傳統的假設，表明了殺傷性T細胞並非從血液循環到組織中並再返回。雖然還有許多需要探討的地方，如非細胞毒性CD8 T細胞通過血液以外的組織遷移的作用，但這一發現仍然對醫學具有重要意義。

這就不得不提到癌症治療的CAR-T細胞療法，該療法使用來自患者的工程化殺傷T細胞靶向並殺死其癌細胞。CAR-T細胞療法在治療白血病和其他血液癌方面取得了重大成功，但迄今為止，在治療血液外器官和組織中的實體瘤方面收效甚微。新發現表明，CAR-T細胞可以進一步工程化以突破血液的範圍並有效攻擊實體瘤。

根據Betts的說法，進入血液的細胞毒性T細胞可能無法進入例如肺、腸或乳腺中的腫瘤，因為它們沒有正確的特性。同樣，新發現可能也有助於解釋為什麼某些病毒（如HIV）在感染血液以外的器官和組織時可以無限期躲避免疫系統。

同時，這些發現可能會催生更好的方法來阻止殺傷性T細胞不恰當地遷移到血液外部並對人體造成傷害，如移植器官的免疫排斥和部分自身免疫疾病：不適當的T細胞活動，例如多發性硬化症、1型糖尿病和類風溼性關節炎。

目前，Betts和他的同事們正從多個方面進行進一步研究。在其中一個項目中，他們將研究如何重新改造CAR-T細胞，使其更好地遷移到實體瘤。在另一個研究中，他們試圖研究成熟的CD8 T細胞如何成為血液傳播的細胞毒性CD8細胞，或組織轉移性非細胞毒性CD8 T細胞。

參考資料：

【1】https://medicalxpress.com/news/2020-12-cd8-cells-bloodstream-tissues.html

【2】https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(20)31536-1?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS0092867420315361%3Fshowall%3Dtrue#%20

相關焦點

  • 2019年全球免疫細胞治療實體瘤發展現狀
    文章來源火石創造 免疫細胞治療實體瘤的技術真正能應用於臨床估計還尚需時日。隨著對免疫細胞治療技術的不斷改進，對相關免疫抑制機理相關研究的逐步深入，相信免疫細胞治療攻破實體瘤已經不再遙遠。
  • 赫捷院士等Cancer Cell發文,闡述實體瘤細胞及基因治療全景
    文章指出，細胞和基因療法在治療實體瘤方面仍然面臨諸多挑戰，為了將這些療法真正應用於臨床，需要創新的解決方案。*以下部分內容譯自英文，僅供參考，請以英文原文為準。針對實體瘤的細胞和基因療法正在迅速發展，其中一些已經獲得批准，但大多數仍處於臨床研究過程中。過繼性細胞療法（ACT）利用免疫細胞來清除腫瘤。
  • 腫瘤免疫知多少:CAR-T治療實體瘤的障礙以及相應策略進展
    以CAR-T為代表的細胞免疫療法目前也已經有兩款上市，即諾華的Kymriah以及Kite公司（現已被吉列德公司收購）的Yescarta被美國FDA批准用於治療B細胞急性淋巴細胞白血病(B-ALL)和瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)。對於實體腫瘤而言，目前的CAR-T仍然還面臨許多困難，比如治療實體瘤效果不佳，不能夠有效地浸潤到腫瘤組織內部，CAR-T細胞生存時間不長等等。
  • 樂土實體瘤檢測—免疫治療Biomarker綜合評估新指標
    JAK1/2： 研究報導，攜帶JAK1/2突變的黑色素瘤、結直腸癌患者經帕博麗珠單抗治療後藥物響應較差，易復發。目前，比較公認的HPD定義是指在免疫治療後腫瘤進展滿足以下三個條件：在免疫治療中，腫瘤治療失敗時間（TTF）時間＜2個月；腫瘤負荷相比於基線期增長超過50%；免疫治療後腫瘤生長速度超過之前速度2倍以上。
  • CAR-T免疫療法新模式——治療實體瘤
    CAR-T藥物已經成功在人類血液癌症研究中被證明有重要作用，然而針對實體瘤仍然是一個巨大的考驗。如果能應用於治療實體瘤，那將具有很大的潛在市場。為解決這個難題，科學家們與該領域內的主要公司展開密切的合作。賓夕法尼亞大學醫學助理教授Edmund Moon和他們團隊已成功地完成了臨床前期研究，有助於開闢此道路前進。
  • 什麼是免疫治療,一文讀懂「免疫治療」
    何為免疫治療？免疫治療是通過增強機體的免息反應或利用各種方法刺激免疫系統反應來抵抗腫瘤細胞。也是近幾年才被發現，明確有效針對腫瘤治療手段。何為免疫細胞？人體免疫系統中負責監督和殺死腫瘤細胞的主要細胞亞群包括：「殺傷性T細胞」「NK細胞」，當腫瘤細胞在人體內無序分化並不受控制的增殖，而殺傷細胞活性減弱，不能有效清除腫瘤細胞，重大疾病就發生了。為什麼免疫系統不能扼殺癌細胞了？腫瘤細胞十分狡猾，如果說免疫系統有100中殺死腫瘤細胞的方法，腫瘤細胞就會有101中逃避識別或攻擊方法，可謂上有政策下有對策。
  • 更好的免疫治療來啦！逆轉「PD-1無效」，肺癌治癒可期
    來源：肺癌康復圈近10年來，由於科學家一定程度上摸清了腫瘤的免疫逃逸機制，使得免疫檢查點抑制劑（ICIs）在腫瘤治療上的「異軍突起」。況且，PD-(L)1、TMB等生物標記物並不像EGFR等驅動基因那樣，是癌症發生發展的驅動因素，患者最終很有可能要面臨無效和超進展的尷尬局面，即便聯合免疫用藥可以提高有效率，毒副作用的劇增也加大了免疫治療半途而廢的可能。
  • 新一代治療性細胞試驗成「潛力股」，免疫治療新風口
    如相同PD-1單抗為何對肺癌有效而對膠質細胞瘤無效；同一器官、不同來源的轉移瘤，或同一來源、定植到不同器官的轉移瘤，對同一種免疫檢查點抑制劑的治療反應都可能完全不同。結合腫瘤定植器官特異性的治療方法尚未開啟。
  • 新綜述探究CAR-T細胞治療實體瘤的潛力
    細胞免疫武器在治癒白血病方面表現出明顯的效果，但是在治療實體瘤方面表現出有限的效果和持久性。針對免疫檢查點抑制劑和CAR-T細胞免疫療法的一般經驗已確定了一系列變量、弱點和優勢，從而影響了腫瘤疾病的臨床結果。在一篇新的綜述類型論文中，來自義大利羅馬第一大學和羅馬第三大學的研究人員針對這些方面進行了概述，旨在確定當前仍然「缺失的策略」來對抗上皮癌。
  • 聚焦抗腫瘤創新藥，「天科雅」用國際前沿的免疫療法解決實體瘤難題
    為了治療腫瘤，學術界與產業界都在積極探索新技術。腫瘤免疫治療，正是近年來頗受關注的前沿技術，它是繼手術、放療、化療、靶向治療之後的第五大療法，它曾在2013年被《科學》雜誌評定為年度十大科學突破之首。在腫瘤免疫治療領域，免疫檢查點單抗治療與CAR-T細胞治療的已經成為產業熱點。這項前沿的技術也受到資本和市場的肯定。
  • 20%黑色素瘤長期完全緩解!這家公司正開發領先的實體瘤細胞治療
    細胞治療技術（celltherapy）創造過許多治癒血液腫瘤的奇蹟，然而對於實體瘤卻效果欠佳。Immetacyte，一家英國新銳創業公司就在開發稱為「腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）」的全新技術，有著針對實體瘤，創造新奇蹟的潛力。Immetacyte CEO，英國曼徹斯特大學榮譽教授RobertHawkins接受MED24採訪時表示，使用天然TIL治療腫瘤這一概念由來已久，但技術實現有難度，世界上僅有兩家公司在開發。
  • 實體瘤免疫治療再迎希望,ScTIL細胞治療晚期實體瘤臨床研究正式啟動
    2014-2016年，免疫檢查點抑制劑PD-1/PD-L1單抗被批准用於治療惡性黑色素瘤、肺癌等實體瘤；2017年FDA批准兩個CAR-T（嵌合抗原受體T細胞）療法用於治療血液腫瘤。腫瘤免疫治療技術的發展讓人們意識到腫瘤免疫治療有望成為治癒腫瘤的「新武器」。
  • 實體腫瘤開創性療法!TILs個性化免疫治療有望2022年上市
    隨後，Rosenberg教授馬上將這項巨大的發現轉化到臨床治療。1988年，他首次在一位晚期黑色素瘤患者中進行了自體TILs過繼性細胞治療，結果和他的預期完全一致，這位晚期轉移性黑色素瘤患者的腫瘤客觀消退。此後這意味著，實體腫瘤的剋星-TILs療法正式誕生。　　此後，TILs療法在黑色素瘤中開展了眾多研究，取得了卓越的臨床數據！
  • 「極目」衛星今成功發射冀破解黑洞及中子星演化謎團
    「極目」衛星今成功發射冀破解黑洞及中子星演化謎團11:41 2020/12/10 中時  藍孝威中新社報導
  • I期臨床試驗表明靶向MAGE-A4的TCR-T細胞有望治療多種實體瘤
    在美國德克薩斯大學MD安德森癌症中心的研究人員的領導下，針對ADP-A2M4的一項I期臨床試驗在包括滑膜肉瘤、頭頸癌和肺癌在內的多種實體瘤的患者中獲得了反應。這項林場試驗獲得Adaptimmune公司的資助。在38名接受這種治療的患者中，ADP-A2M4 T細胞使得9人（23.7%）獲得了總體反應（OR）或者說腫瘤縮小，18人（47.4%）病情穩定。
  • 更好的免疫治療來啦!逆轉「PD-1無效」,肺癌治癒可期!
    雖然聯合化療能夠進一步提高ICIs藥物的總有效率到60%以上，可其中能夠持續控制病情、尤其是真正實現臨床治癒(CR)的病例依舊是鳳毛麟角。多數患者仍將面臨耐藥復發，再次回到常規放化療的「深淵」當中。可見，ICIs免疫治療雖然掀起了腫瘤治療領域的一場的「颶風」，也確實正在不斷改變甚或顛覆了腫瘤治療理念。然而，從患者的角度上，還遠遠沒能徹底改變腫瘤患者的生存危局。
  • 細胞免疫治療 CAR-T療法知多少?
    近兩年，免疫治療可謂佔盡風頭。尤其在癌症治療領域，免疫治療更是取得了前所未有的突破。免疫治療藥物中的明星——PD-1/PD-L1抑制劑在非小細胞肺癌、小細胞肺癌、三陰性乳腺癌、黑色素瘤等領域2018年依然表現不俗。然而，以PD-1/PD-L1為代表的免疫藥物僅僅是腫瘤免疫治療中的「一條腿」而已。
  • 三大新型細胞免疫療法向實體瘤「宣戰」!
    近兩年，免疫治療的第二章王牌-過繼性細胞免疫治療也在國際舞臺上大放異彩，基於T細胞的三大療法--CAR-T,TCR-T,TILs取得了前所未有的突破，不僅給血液腫瘤提供了」治癒性「療法，最近各大國際免疫團隊在實體瘤中的研究成果也初現曙光，成為攻克癌症的又一把利劍。攻破血液腫瘤，徵伐實體腫瘤！
  • 【新進展】一種前體藥物可有效治療高危型實體瘤
    近日，費城兒童醫院的研究人員找出一種前體藥物，可有效治療高危型實體瘤。 儘管進行了強化治療，高風險實體瘤如神經母細胞瘤、尤文氏肉瘤和橫紋肌肉瘤仍然很難治癒，因為這些疾病的高風險患者對治療沒有反應。
  • 溶瘤病毒「點燃」CAR-T療法，一半以上小鼠被治癒
    Park等克服了使免疫療法難以治療實體瘤的兩個主要挑戰：1）實體瘤可供CAR-T細胞靶向的靶點有限，大多數實體瘤缺乏一個明確的靶點；2）實體瘤周圍有一層「防護牆」，即免疫抑制性腫瘤微環境，這種惡劣的環境使得CAR-T細胞難以生存、擴增和對抗癌症。來自希望之城的Yuman Fong博士提出，溶瘤病毒或許能夠突破這些障礙。