【新進展】一種前體藥物可有效治療高危型實體瘤

2020-11-24 騰訊網

本文為轉化醫學網原創，轉載請註明出處

作者：Lauren

導言：前藥，也稱前體藥物、藥物前體等，是指藥物經過化學結構修飾後得到的在體外無活性或活性較小、在體內經酶或非酶的轉化釋放出活性藥物而發揮藥效的化合物。近日，費城兒童醫院的研究人員找出一種前體藥物，可有效治療高危型實體瘤。

儘管進行了強化治療，高風險實體瘤如神經母細胞瘤、尤文氏肉瘤和橫紋肌肉瘤仍然很難治癒，因為這些疾病的高風險患者對治療沒有反應。傳統的靜脈或口服化療只能向腫瘤輸送少量的藥物，不僅治療無效，而且會導致耐藥性和嚴重的副作用，包括腹瀉、骨髓抑制和繼發性惡性腫瘤。

近日，在一項突破性的研究中，費城兒童醫院（CHOP）的研究人員表示，他們實驗室開發的一種強化療法，可以使80%到100%患有耐藥性或高風險實體瘤的小鼠得到長期緩解。該研究發表在美國癌症研究協會（American Association for Cancer research）雜誌的《癌症研究》（Cancer research）上，題為「NRAS Status Determines Sensitivity to SHP2 Inhibitor Combination Therapies Targeting the RAS-MAPK Pathway in Neuroblastoma」。

開發更好的藥物前體

研究人員研製的藥劑是一種前藥，這種藥物在被人體轉化為具有藥理活性的藥物之前是惰性的。這項研究中的活性藥物屬於喜樹鹼家族，這種化合物被認為可以促進細胞死亡和摧毀腫瘤。其他的喜樹鹼，特別是伊立替康和拓撲替康，已經被用於治療實體腫瘤，但它們通常對高危疾病無效，因為腫瘤要麼最初對藥物產生耐藥性，要麼隨著時間的推移產生耐藥性。

伊立替康本身也是一種前藥，其活性物質SN38的藥效有限，因為它很快就被滅活並從體內移除，所以只有一小部分到達腫瘤。與此同時，伊立替康仍然會造成嚴重的副作用，包括骨髓抑制和頑固性腹瀉。

為了克服療效差和毒性高的問題，研究人員設計了一種前藥，通過一種可斷裂的鍵與四臂聚乙二醇支架連接藥物SN22的四個殘留物。通過以這種方式附著SN22成分，研究小組能夠延長藥物的循環時間，從而使腫瘤吸收的藥物達到原來的50到100倍。

由於其結構的改變，SN22還可以能像其他喜樹鹼一樣，免受酶的滅活，也不受將藥物從腫瘤細胞的細胞轉運蛋白的影響。總之，所有這些修飾可幫助更多的藥物在腫瘤中積累，它們留在細胞中而不被輸出，所以腫瘤組織中的高水平藥物持續了數小時甚至數天。

研究人員在幾種疾病的小鼠模型中測試了他們的前藥，包括具有內在和獲得性耐藥性的神經母細胞瘤、化療耐藥的尤文氏肉瘤和融合陽性橫紋肌肉瘤。SN22前藥給藥在所有模型中均可導致腫瘤完全消失，且完全緩解持續時間超過6個月的病例佔80%至100%，而伊立替康治療效果甚微或沒有效果。

更好的安全性

除了對耐藥腫瘤非常有效外，這種工程前藥的毒性也比伊立替康小。伊立替康會導致肝酶升高和血計數改變，而SN22前藥則不會，也不會導致任何其他副作用。前藥形式的SN22給藥也減少了健康器官對活性藥物的暴露，與伊立替康相比，SN22的藥效增強意味著研究人員可以使用更少的藥物來縮小腫瘤，這是一種緩慢的辦法，可以使腫瘤長時間接觸到低劑量的藥物。」

研究人員表示：「綜合起來，我們的前藥具有優越性，能夠改善生物相容性，我們在幾個高危癌症的臨床相關模型中證明了這一點，SN22給藥是一種非常有前途的新治療方法，能夠解決當前治療的相當大的局限性，我們期待評估其在患者中的有效性和安全性。」

參考：

【1】https://medicalxpress.com/news/2020-08-treatment-success-high-risk-solid-tumors.html

【2】https://cancerres.aacrjournals.org/content/80/16/3413

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