上海藥物所揭示HDAC抑制劑實體瘤治療失敗機制及聯合用藥方案

2021-01-09 中國科學院

　　靶向腫瘤表觀遺傳修飾是當前分子靶向抗腫瘤藥物研發的重要方向。組蛋白去乙醯化酶（Histone Deacetylase，HDAC）抑制劑特異作用於組蛋白乙醯化調控過程，因在多種亞型血液腫瘤的臨床治療中取得突破率先獲批上市，是靶向腫瘤表觀遺傳修飾的分子靶向藥物的成功範例。在血液系統腫瘤臨床獲益的同時，領域內關於HDAC抑制劑針對實體瘤的治療嘗試從未停止，先後開展數百項臨床試驗。然而研究結果令人失望，HDAC抑制劑治療實體腫瘤效果不佳，且因機制不明，尚無合理的用藥策略。迄今，HDAC抑制劑對實體瘤患者的獲益尚無定論，極大限制其在臨床上的廣泛使用，成為領域內亟待解決的科學問題。

　　9月12日，《癌症細胞》（Cancer Cell）在線發表了題為Feedback activation of leukemia inhibitory factor receptor limits response to histone deacetylases inhibitors in breast cancer 的研究論文，報導了中國科學院上海藥物研究所耿美玉課題組、丁健課題組關於HDAC抑制劑拓展實體瘤治療的重要進展，揭示了HDAC抑制劑對乳腺癌治療不敏感的機制。該研究以乳腺癌/三陰乳腺癌為切入點，首次揭示細胞因子受體家族成員白血病抑制因子受體(leukemia inhibitory factor receptor，LIFR)的反饋激活是介導HDAC抑制劑治療實體瘤不敏感的重要原因。研究發現，HDAC抑制劑通過上調LIFR基因啟動子區的乙醯化修飾水平，招募組蛋白乙醯化修飾識別蛋白BRD4，進而轉錄上調腫瘤組織中LIFR表達水平，激活下遊JAK-STAT3經典信號通路，致使臨床治療失敗。尤為重要的是，聯合BRD4或JAK抑制劑能夠明顯增敏HDAC抑制劑在乳腺癌、特別是三陰性乳腺癌的治療效果。上述研究對指導HDAC抑制劑治療其他實體瘤具有普遍的指導意義，而LIFR-STAT3的激活則是HDAC抑制劑聯合用藥的重要標誌，其基於機制的聯合用藥策略將具有重要的臨床轉化價值。

　　該研究由上海藥物所腫瘤藥理團隊獨立完成，研究還得到了國家自然科學基金委、科技部、中科院等有關項目的資助。

　　文章連結

 

LIFR反饋激活是HDAC抑制劑乳腺癌耐藥機制 

　　靶向腫瘤表觀遺傳修飾是當前分子靶向抗腫瘤藥物研發的重要方向。組蛋白去乙醯化酶（Histone Deacetylase，HDAC）抑制劑特異作用於組蛋白乙醯化調控過程，因在多種亞型血液腫瘤的臨床治療中取得突破率先獲批上市，是靶向腫瘤表觀遺傳修飾的分子靶向藥物的成功範例。在血液系統腫瘤臨床獲益的同時，領域內關於HDAC抑制劑針對實體瘤的治療嘗試從未停止，先後開展數百項臨床試驗。然而研究結果令人失望，HDAC抑制劑治療實體腫瘤效果不佳，且因機制不明，尚無合理的用藥策略。迄今，HDAC抑制劑對實體瘤患者的獲益尚無定論，極大限制其在臨床上的廣泛使用，成為領域內亟待解決的科學問題。
　　9月12日，《癌症細胞》（Cancer Cell）在線發表了題為Feedback activation of leukemia inhibitory factor receptor limits response to histone deacetylases inhibitors in breast cancer 的研究論文，報導了中國科學院上海藥物研究所耿美玉課題組、丁健課題組關於HDAC抑制劑拓展實體瘤治療的重要進展，揭示了HDAC抑制劑對乳腺癌治療不敏感的機制。該研究以乳腺癌/三陰乳腺癌為切入點，首次揭示細胞因子受體家族成員白血病抑制因子受體(leukemia inhibitory factor receptor，LIFR)的反饋激活是介導HDAC抑制劑治療實體瘤不敏感的重要原因。研究發現，HDAC抑制劑通過上調LIFR基因啟動子區的乙醯化修飾水平，招募組蛋白乙醯化修飾識別蛋白BRD4，進而轉錄上調腫瘤組織中LIFR表達水平，激活下遊JAK-STAT3經典信號通路，致使臨床治療失敗。尤為重要的是，聯合BRD4或JAK抑制劑能夠明顯增敏HDAC抑制劑在乳腺癌、特別是三陰性乳腺癌的治療效果。上述研究對指導HDAC抑制劑治療其他實體瘤具有普遍的指導意義，而LIFR-STAT3的激活則是HDAC抑制劑聯合用藥的重要標誌，其基於機制的聯合用藥策略將具有重要的臨床轉化價值。
　　該研究由上海藥物所腫瘤藥理團隊獨立完成，研究還得到了國家自然科學基金委、科技部、中科院等有關項目的資助。
　　文章連結
 
LIFR反饋激活是HDAC抑制劑乳腺癌耐藥機制 

相關焦點

  • 研究揭示HDAC抑制劑實體瘤治療失敗機制—新聞—科學網
    中科院上海藥物所研究揭示HDAC抑制劑實體瘤治療失敗機制   本報訊（記者黃辛）中科院上海藥物所耿美玉課題組和丁健院士課題組合作，研究揭示了組蛋白去乙醯化酶（HDAC）抑制劑對乳腺癌治療不敏感的機制。 HDAC抑制劑是靶向腫瘤表觀遺傳修飾的分子靶向藥物，但其治療實體腫瘤效果不佳，且因機制不明，尚無合理的用藥策略，極大限制其在臨床上的廣泛使用，成為領域內亟待解決的科學問題。 該研究以乳腺癌/三陰乳腺癌為切入點，首次揭示細胞因子受體家族成員白血病抑制因子受體（LIFR）的反饋激活，是介導HDAC抑制劑治療實體瘤不敏感的重要原因。研
  • 洞察| 國內免疫檢查點抑制劑聯合用藥進展
    、促纖維增生性黑色素瘤、梅克爾細胞癌、以及微衛星高度不穩定的癌症中表現出了較高的反應率（40%-80%），但在非小細胞肺癌、頭頸癌、肝癌、尿路上皮癌等實體瘤上單藥治療時的應答率（10%～35%）有限，同時會產生不可避免的耐藥問題，能夠獲得持久療效的患者仍然為數不多。
  • 亞盛醫藥聯手君實生物探索小分子藥物與PD-1聯合用藥
    第一財經記者獲悉，亞盛醫藥與君實生物（01877.HK）達成一項戰略合作協議，雙方將針對亞盛醫藥特有的細胞凋亡抑制蛋白（IAP蛋白）抑制劑APG-1387與君實生物的PD-1單抗特瑞普利單抗的聯合用藥在中國市場進行臨床探索，治療包括腫瘤（實體瘤與血液瘤），特別是難治性腫瘤、藥物耐受性腫瘤等和其他雙方另行確定的適應症。
  • 上海藥物所等在FTO抑制劑研究中取得新進展
    該研究以急性髓細胞白血病（AML）亞型中高表達的FTO為靶標，根據FTO識別m6A修飾底物的分子機制等特點，應用基於晶體結構的化合物設計、合成優化等手段，獲得FTO小分子抑制劑。該化合物選擇性抑制AML細胞中FTO的去甲基化功能，上調AML關鍵基因mRNA上m6A修飾，增加抑癌蛋白質例如ASB2和RARA的豐度，降低促癌蛋白質例如MYC和CEBPA的豐度，從而抑制AML細胞增殖，並且在PDX小鼠模型上展現抗白血病的治療效果。此項研究從分子以及細胞層面上較充分表徵了FTO抑制劑的選擇性和靶向性，但其細胞內的作用機制尚需深入探索。
  • 樂土實體瘤檢測—免疫治療Biomarker綜合評估新指標
    該研究共納入131例實體瘤患者，其中有13例接受了免疫治療。統計發現，年齡≥65歲的年長患者較＜65歲的患者更容易發生HPD（19% vs 5%），這可能與老年患者免疫細胞、趨化因子、吞噬功能及胞內抗原的殺傷能力減弱等相關。
  • 2019年全球免疫細胞治療實體瘤發展現狀
    文章來源火石創造 免疫細胞治療實體瘤的技術真正能應用於臨床估計還尚需時日。隨著對免疫細胞治療技術的不斷改進，對相關免疫抑制機理相關研究的逐步深入，相信免疫細胞治療攻破實體瘤已經不再遙遠。
  • 黎明前的黑暗——MET 抑制劑的失敗案例
    MET 通路異常激活在許多實體瘤中發生，包括腦癌，乳腺癌、結腸直腸癌、胃癌、頭頸癌、肺癌、肝癌、皮膚癌、前列腺癌和軟組織癌等，這種異常激活可通過非 HGF 依賴性機制發生，主要包括 MET 14 號外顯子跳躍突變、MET 擴增、重排和 MET 蛋白過表達[1]。
  • 上海交通大學化學化工學院樊春海團隊在發展納米自噬抑制劑治療...
    近期，上海交通大學、中國科學院上海應用物理研究所等單位的合作研究發現，納米金剛石可以用作一種安全高效的自噬抑制劑，顯著提高三氧化二砷對實體腫瘤的治療效果。自噬與腫瘤的發生發展密切相關，且具有兩面性，既可以防止正常細胞轉化為腫瘤細胞，也可能增加腫瘤細胞對化療藥物的耐藥性。三氧化二砷，俗稱「砒霜」，是中國研究者發現可治癒急性早幼粒白血病的特效藥，其分子機制在於選擇性誘導白血病細胞的程序性死亡（凋亡）。然而，砷劑藥物對於實體瘤的治療效果較為有限。其原因在於實體瘤細胞中自噬水平較高，與凋亡形成拮抗，阻礙了實體瘤細胞進入程序性死亡。
  • 2020年上半年獲批藥物一覽,實體瘤的這些重大突破值得關注!
    據好醫友統計，上半年有24款新藥獲批上市，30種藥物（含聯合療法）獲批治療多種實體瘤。 02、「O+Y」雙免疫聯合療法 上半年，PD-1抑制劑「O藥」納武利尤單抗、CTLA-4抑制劑「Y藥」伊匹木單抗成功「組團」，接連獲批新適應症，均用於晚期非小細胞肺癌的一線治療。
  • 兩細胞凋亡藥物聯合治療獲中美臨床試驗許可，「合成致死」機製成亞盛醫藥-B(06855)藥物開發新思路
    智通財經APP了解到，12月2日，亞盛醫藥-B(06855)宣布，公司在研I類新藥MDM2-p53抑制劑APG-115作為單藥及聯合公司另一I類新藥Bcl-2抑制劑APG-2575獲得國家藥品監督管理局藥物審評中心(CDE)的臨床試驗許可，將開展治療復發/難治T-幼淋巴細胞白血病(R/R T-PLL)的IIa期臨床研究。此前該研究方案已獲美國FDA臨床許可。
  • 亞盛醫藥MDM2-p53抑制劑APG-115單藥或聯合Bcl-2抑制劑APG-2575...
    亞盛醫藥臨床前研究發現，在多個攜帶ATM突變的患者來源的小鼠異種移植瘤動物模型（PDX）中，APG-115展現高度抗腫瘤活性；在多個人類血液惡性腫瘤或實體瘤細胞系（CDX）及PDX模型中，APG-115和APG-2575聯用展現高度協同作用，並顯著增強抗腫瘤活性。該聯合用藥在攜帶AML（MV-4-11）和MCL（Z138）異種移植瘤動物模型中達到100%的緩解率。
  • 抗鱗癌藥物治療方案簡述
    由於目前針對鱗癌的靶向藥物非常缺乏，藥物能夠提高的總生存期也很有限，鱗癌大概是幾種肺癌類型中最難啃的一塊骨頭。本文就要介紹一下，目前為止，針對鱗癌在臨床試驗中呈現出陽性結果的通用藥物治療方案；並對這些藥物的作用機理作以簡要闡釋。
  • mTOR激酶抑制劑聯合用藥研究取得進展
    mTOR信號通路是調控細胞生長與增殖的一個關鍵通路，並在多數人惡性腫瘤中高度激活，成為抗腫瘤藥物研究和開發的熱點。新一代mTOR激酶抑制劑由於它們能同時抑制mTORC1和mTORC2，在臨床前研究中具有優於雷帕黴素的抗腫瘤活性。
  • PLoS Pathog:揭示NS5A抑制劑藥物阻止HCV複製機制
    儘管近期已開發出有效的藥物聯合療法，但是HCV能夠經過進化對這些抗病毒藥物產生耐藥性，從而潛在地導致治療失敗。對一類用於治療的藥物而言，這種耐藥性是特別重要的，這是因為這類藥物阻止HCV生長的機制並未得到很好的理解。
  • 黑色素瘤或有免疫治療新方案
    近日，中南大學湘雅醫院皮膚科、湘雅個體化腫瘤免疫治療臨床研究中心、教育部重要皮膚疾病研究創新引智基地等研究團隊，在《基因組醫學》上發表的原創性論著，率先揭示了MMP2/9調控PD-L1的新機制，研發了靶向抑制劑SB-3CT聯合PD-1或CTLA-4單抗有效治療
  • 吳哲褒課題組揭示垂體瘤藥物治療耐藥的新機制
    原創 吳哲褒醫療組 瑞金神外醫哲褒揚今日（2020年6月22日），上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院神經外科吳哲褒教授課題組、上海生化與細胞研究所胡榮貴教授課題組合作揭示垂體腺瘤耐藥的全新機制—— KBTBD6/7介導多巴胺2型受體(DRD2)蛋白的泛素化降解調控垂體腺瘤對其治療的敏感性
  • 新突破,《自然》子刊重磅:PD-1抑制劑「用藥時機」揭示
    PD-1/PD-L1抗體藥物為癌症治療帶來了巨大的突破，但是，許多患者並不能夠從中獲益。在當前火熱開展的PD-1/PD-L1抗體藥物臨床試驗中，絕大多數治療方案為PD-1/PD-L1抗體藥物聯合其它癌症治療方法。
  • 將CAR-T細胞療法與特殊抑制劑藥物相結合有望治療多類型癌症
    腫瘤微環境中錯綜複雜的血管「迷宮」依然是細胞療法滲透並治療實體瘤最困難的障礙之一，近日，一項刊登在國際雜誌Nature Cancer上的研究報告中，來自賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院等機構的科學家們通過研究發現，將CAR-T細胞療法與PAK4抑制劑藥物相結合或能促進工程化細胞突破並攻擊腫瘤
  • 一文盤點各實體瘤已上市靶向治療及相應基因檢測
    ，而用於用藥指導（或精準用藥）的基因檢測就是為了協助醫生找到合適靶區，選擇合適的治療方案。 落地到實處，目前腫瘤用藥方案的選擇主要針對三大類——化療、靶向治療和免疫治療。對於不同的腫瘤類型，對應的藥物選擇幾乎是完全不同的，臨床上一般以權威治療指南（如我國的CSCO指南和美國的NCCN指南)以及醫藥監管機構（如我國的NMPA和美國的FDA）對相關藥物的上市批准為準則。
  • MDM2拮抗劑可抵消黑色素瘤對CDK4/6抑制劑的抗性
    在一項新的研究中，來自美國退伍軍人事務部和範德比爾特大學林格拉姆癌症中心研究人員確定了一種針對黑色素瘤患者的潛在二線治療方案。這種潛在的治療方案聯合使用CDK4/6抑制劑與MDM2拮抗劑，從而使得這些抑制劑對黑色素瘤有效。CDK4/6抑制劑是一類用於治療某些乳腺癌的藥物，MDM2拮抗劑當前仍處於開發當中。通過使用黑色素瘤患者來源的腫瘤異體移植小鼠模型，Vilgelm及其同事們首次揭示了CDK4/6抗性出現的分子機制，然後測試了這種聯合治療是否會逆轉這種抗性過程。