黎明前的黑暗——MET 抑制劑的失敗案例

MET 通路發現於 1980 年代。近年來，隨著對於 MET 功能及其在非小細胞肺癌發生發展中作用的了解，MET 信號通路引起了廣泛關注。目前，NCCN 等指南已推薦將 MET 異常作為 NSCLC 患者的檢測靶點。本文將梳理 MET 靶向藥物的種類、機制，以及前期臨床研究的失敗案例及其啟示。

MET 通路究竟何方神聖？

如何見招拆招，對 MET 通路進行靶向？

MET 基因，全名間質上皮轉化因子，其編碼合成的蛋白 c-Met 是可以與肝細胞生長因子（HGF）結合的一種受體酪氨酸激酶。MET 通路異常激活在許多實體瘤中發生，包括腦癌，乳腺癌、結腸直腸癌、胃癌、頭頸癌、肺癌、肝癌、皮膚癌、前列腺癌和軟組織癌等，這種異常激活可通過非 HGF 依賴性機制發生，主要包括 MET 14 號外顯子跳躍突變、MET 擴增、重排和 MET 蛋白過表達[1]。

MET 通路異常激活除了作為獨立的致癌驅動因素，也是預後不良的指標。此外，MET 擴增引起不依賴於 EGFR 的 ErbB3 磷酸化和 PI3K/AKT 通路的激活，提供了旁路信號激活，是引起 EGFR-TKI 耐藥的機制之一[1]。

MET 通路可以通過幾種不同思路進行靶向。根據 HGF/c-Met 信號通路中作用位點的不同，可將 MET 靶向藥物分為三大類：抗 HGF 抗體、抗 c-Met 抗體和小分子 TKI。

理論上講，抗 c-Met 抗體和抗 HGF 抗體分別作用於 c-Met 蛋白和其配體，減少 HGF 與 c-Met 的結合，故對於 MET 蛋白過表達的患者是潛在的治療方案；小分子 TKI 則直接作用於酪氨酸激酶結構域，抑制蛋白磷酸化激活，故理論上對於不依賴配體的 c-Met 激活及非 MET 過表達的患者具有良好的療效。

在上述不同類型的 MET 抑制劑中，目前研究最多的也最具有治療潛力的是小分子 TKI。根據構象和作用機制，MET-TKI 可以分為三種類型（圖 1）：I 型與 II 型 TKI均為 ATP 競爭性抑制劑，但 I 型 TKI 一般僅與 c-Met 結合，其中又分為 Ia 型和 Ib 型，區別在於 Ib 型 TKI 可以結合的位點較少，不包括甘氨酸殘基的 G1163 位點，因此特異性和選擇性較高，是近年來研究的熱點；II 型 MET-TKI一般為多靶點 TKI，不僅佔據 ATP 結合位點，還能通過管家基因（即所有細胞中均要穩定表達的基因）進入相鄰非活性「DFG-out」構象形成的疏水口袋，較好地與靶點結合，故理論上具有逆轉由 Y1230 等位點突變引起的 I 型 MET-TKI 耐藥的能力；III 型 MET-TKI則在佔據 ATP 結合口袋的同時，疏水芳環不進入「DFG-out」構象形成的疏水口袋，而是進入 α-C 螺旋位移形成的疏水空腔中。

圖 1. MET-TKI 的作用機制和分類示意圖[2]

那些年失敗的 MET 靶向藥物

隨著對於 MET 通路研究的深入，出現了多種 MET 靶向藥物，而其療效也有喜有憂。讓我們來看看曾「敗走麥城」的 MET 靶向藥物研究。

c-Met 抗體

Onartuzumab（MetMAb）：是一種靶向 c-Met 的抗體，曾開展過治療胃癌和轉移性 NSCLC 的 Ⅲ 期臨床研究、治療轉移性結直腸癌和成膠質細胞瘤的 Ⅱ 期臨床研究，以及治療肝癌的I期臨床研究。該抗體可封閉 HGF 的 α 鏈與 c-Met 的高親和力結合，而不作用於 β 鏈。在 onartuzumab 聯合厄洛替尼治療 c-Met 陽性（定義為 ≥ 50% 的腫瘤細胞中 c-Met 2+/3+）晚期 NSCLC 患者的隨機雙盲 III 期研究（METLung 研究[3]）中，onartuzumab 與安慰劑的中位 OS 分別為 6.8 和 9.1 個月（HR=1.27，P=0.067），無顯著差異，其中 onartuzumab 組的死亡人數更高（130 vs 114），中位 PFS 為 2.7 個月 vs 2.6 個月（P=0.92），且 c-Met 表達狀態（2+ 或 3+）與 onartuzumab 的療效無顯著相關；另一項 III 期研究比較了化療單藥與化療聯合 onartuzumab 在 c-Met 陽性（定義為 ≥ 50% 的腫瘤細胞 IHC 顯示出弱、中等或強染色（c-Met 1+/2+/3+））且 HER2 陰性胃食管腺癌（GEC）中的療效（METGastric 研究[4]），然而在一線化療方案中添加 onartuzumab 並未顯著改善 OS、PFS 或客觀緩解率（ORR）。由於療效不佳，該藥的多項臨床研究項目已被終止。

Emibetuzumab 是一種雙價人源化抗 c-Met IgG4 抗體，可阻斷 HGF 與 c-Met 的結合，並促進 c-Met 的內吞和降解，同時抑制 HGF 依賴及非 HGF 依賴的 MET 信號通路。Scagliotti 等對厄洛替尼 +emibetuzumab 作為 EGFR 突變陽性 IV 期 NSCLC 患者的一線治療的多中心、隨機對照、開放性 II 期研究[5]發現，與單用厄洛替尼相比，中位 PFS 無顯著差異（聯合用藥組為 9.3 個月，單用厄洛替尼組為 9.5 個月，HR=0.89），但探索性分析表明 MET 表達較高（以 ≥ 90% 的腫瘤細胞中 c-Met 染色 3+ 作為陽性）與不良預後有關，且厄洛替尼+emibetuzumab 可使這類患者的中位PFS改善（15.3 個月），但中位 OS（P=0.24）無顯著改善。

HGF 抗體

Rilotumumab（AMG-102）是一種全人源 IgG2k 型的 HGF 單克隆抗體，是第一種進入 III 期臨床研究階段的 HGF 抑制劑類藥物。該藥物曾進行過治療胃癌的 III 期臨床研究，治療結直腸癌、膠質瘤、前列腺癌、腎癌和小細胞肺癌的 II 期臨床研究，以及治療其他類型實體瘤的 I 期臨床研究。然而受限於療效及安全性因素，目前針對該藥物的臨床研究項目均已終止。

Ficlatuzumab（AV-299）是一種人源化的 HGF 抗體，在應用 ficlatuzumab 治療實體瘤的 I 期臨床研究中，患者表現出良好的耐受性，然而針對該藥開展的兩項臨床研究目前均處於終止狀態：一項研究為探討中高風險、先前未經治療的局部晚期頭頸部鱗狀細胞癌患者中 ficlatuzumab、順鉑聯合調強放療（IMRT）療效的 1b 期研究（NCT02277184），因研究員離開機構而終止；另一項研究為在之前未經治療的轉移性 EGFR 突變 NSCLC 和 BDX004 陽性受試者中比較 ficlatuzumab 聯合厄洛替尼與安慰劑聯合厄洛替尼療效的 II 期研究（NCT02318368），因贊助者決定的原因而終止研究。此外，還有一項研究旨在亞洲晚期肺腺癌患者總體人群中比較吉非替尼聯合 ficlatuzumab 與吉非替尼單用的療效，結果吉非替尼聯合 ficlatuzumab 方案與吉非替尼單用相比並不能顯著改善 ITT 患者的主要終點 ORR（40% vs 38%，P=0.77）；該聯合方案也不能改善次要終點 PFS（HR=0.94，P=0.67）或 OS（HR=0.98，P=0.91）。

MET-TKI

Tivantinib 是一種 I 類 MET-TKI，在 METIV-HCC 研究中，對於 c-Met 高表達、索拉非尼治療後進展的肝細胞癌患者，tivantinib 組和安慰劑組的中位總生存期分別為 9.1 和 8.4 個月，tivantinib 並未改善這類晚期 HCC 患者的總生存。

對於晚期非鱗 NSCLC 患者，tivantinib 產生了令人失望的結果，已接受過全身化療的患者隨機分配後接受 tivantinib+ 厄洛替尼，與厄洛替尼 + 安慰劑相比，OS（中位OS：8.5 vs 7.8 月，P=0.81）並無顯著差異。探索性亞組分析顯示，其中的 MET 擴增患者（定義為 GCN > 4）或是 c-Met 高表達（定義為 ≥ 50% 的腫瘤細胞 c-Met 染色強度 ≥ 2+）的患者 OS 有所改善（HR 分別=0.83 和 0.70），但由於樣本量過小，不具有統計學差異[6]。

III 期研究 ATTENTION 研究（NCT01377376）聚焦厄洛替尼聯合 tivantinib 對亞洲 IIIB/IV 期 EGFR 野生型、非鱗癌 NSCLC 患者人群的療效，該研究因 tivantinib 組間質性肺病（ILD）發生率升高而提前終止（ILD 發生率：9.2% vs 4%），中止前臨床數據顯示聯合組與厄洛替尼單藥組的中位 OS 無顯著差異（中位 OS：12.7 vs 11.1個月，P=0.427）[7]。

MARQUEE 研究也針對非鱗癌 NSCLC 患者中厄洛替尼聯合 tivantinib vs 厄洛替尼+安慰劑的療效進行了對比，tivantinib 組 PFS 有所延長（PFS=13.0 vs 7.5 月，P[8]。

以上研究的失敗結果提示：MET 抑制劑的療效受諸多因素影響，適用人群的選擇（例如 c-Met 陽性和 MET 擴增的截斷值）、應用時機、聯合方案、不良反應等因素共同決定了 MET 抑制劑的應用策略。

迷霧中的曙光：兩類可能有希望受益於 MET 靶向的患者

儘管多個 MET 靶向治療研究取得不盡如人意的結果，隨著新藥物問世和更大規模臨床研究的開展，有兩類患者讓 MET 靶向治療看到了曙光。

首先，由於 MET 通路異常激活會引起不依賴 EGFR 的 ErbB3 活化和下遊通路激活，因此有必要在 EGFR-TKI 耐藥時加用 MET 抑制劑。幾項 II 期及 III 期臨床研究發現，應用MET 單抗（對於 MET 過表達）或MET-TKI（對於 MET 擴增）聯合 EGFR-TKI 的治療方案對MET 通路異常激活作為 EGFR-TKI 治療後耐藥機制的患者值得嘗試[9]。

其次，MET 14 號外顯子跳躍突變產生缺少負性調控區、持續異常磷酸化激活的 c-Met 蛋白，故採用 TKI 類藥物抑制 c-Met 激活是極具潛力的治療方案。一項對攜帶 MET 14 號外顯子突變患者的多中心研究顯示，在 NSCLC 治療期間至少接受了一種 MET-TKI 治療的患者與未接受 MET-TKI 患者相比中位 OS 時間為 24.6 vs 8.1 個月（HR=0.11, 95% CI: 0.01-0.92,P=0.04）[10]。

總結

針對 MET 通路的異常激活，一大波靶向藥物爭相上場，主要包括 c-Met/HGF 抗體、小分子 MET-TKI 和 MET 下遊通路抑制劑。雖然多種 MET 靶向藥物在臨床研究中表現令人失望，但 MET 靶向藥物在 MET 14 號外顯子突變的 NSCLC 患者以及伴有 MET 擴增的 EGFR-TKI 耐藥 NSCLC 患者中的應用值得期待。

黑暗後的黎明即將到來。

參考文獻

1. De Silva DM, et al. Targeting the hepatocyte growth factor/Met pathway in cancer. Biochem Soc Trans. 2017;45(4):855-70.

2. Liang H, Wang M. MET Oncogene in Non-Small Cell Lung Cancer: Mechanism of MET Dysregulation and Agents Targeting the HGF/c-Met Axis. Onco Targets Ther. 2020 Mar 25;13:2491-2510.

3. Spigel DR, et al. Results From the Phase III Randomized Trial of Onartuzumab Plus Erlotinib Versus Erlotinib in Previously Treated Stage IIIB or IV Non-Small-Cell Lung Cancer: METLung. J Clin Oncol. 2017;35(4):412-420.

4. Shah MA, et al. Effect of Fluorouracil, Leucovorin, and Oxaliplatin With or Without Onartuzumab in HER2-Negative, MET-Positive Gastroesophageal Adenocarcinoma: The METGastric Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2017;3(5):620-627.

5. Scagliotti G, et al. A Randomized-Controlled Phase 2 Study of the MET Antibody Emibetuzumab in Combination with Erlotinib as First-Line Treatment for EGFR Mutation-Positive NSCLC Patients. J Thorac Oncol. 2020;15(1):80-90.

6. Scagliotti G, et al. Phase III Multinational, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study of Tivantinib (ARQ 197) Plus Erlotinib Versus Erlotinib Alone in Previously Treated Patients With Locally Advanced or Metastatic Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2015;33(24):2667-74.

7. Yoshioka H, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III trial of erlotinib with or without a c-Met inhibitor tivantinib (ARQ 197) in Asian patients with previously treated stage IIIB/IV nonsquamous nonsmall-cell lung cancer harboring wild-type epidermal growth factor receptor (ATTENTION study). Ann Oncol. 2015;26(10):2066-72.

8. Giorgio V. Scagliotti, et al. Tivantinib in Combination with Erlotinib versus Erlotinib Alone for EGFR-Mutant NSCLC: An Exploratory Analysis of the Phase 3 MARQUEE Study. J Thorac Oncol. 2017;13(6):849-854.

9. Bylicki O, et al. Targeting the MET-Signaling Pathway in Non-Small-Cell Lung Cancer: Evidence to Date. Onco Targets Ther. 2020;135691-5706.

10. Awad MM, et al. Impact of MET inhibitors on survival among patients with non-small cell lung cancer harboring MET exon 14 mutations: a retrospective analysis. Lung Cancer. 2019;133:96-102.

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