在一項新的研究中，來自美國退伍軍人事務部和範德比爾特大學林格拉姆癌症中心研究人員確定了一種針對黑色素瘤患者的潛在二線治療方案。相關研究結果發表在2019年8月14日的Science Translational Medicine期刊上，論文標題為「MDM2 antagonists overcome intrinsic resistance to CDK4/6 inhibition by inducing p21」。論文通訊作者為Anna Vilgelm博士。
這種潛在的治療方案聯合使用CDK4/6抑制劑與MDM2拮抗劑，從而使得這些抑制劑對黑色素瘤有效。CDK4/6抑制劑是一類用於治療某些乳腺癌的藥物，MDM2拮抗劑當前仍處於開發當中。通過使用黑色素瘤患者來源的腫瘤異體移植小鼠模型，Vilgelm及其同事們首次揭示了CDK4/6抗性出現的分子機制，然後測試了這種聯合治療是否會逆轉這種抗性過程。他們報導了多種小鼠模型和人類腫瘤切片培養測定中的腫瘤消退。
論文共同作者Ann Richmond博士說，「40％以上的黑色素瘤表現出CDKN2A缺失或突變，CDKN2A是一個調節CDK4/6和MDM2來控制細胞周期的基因。」
儘管CDK4/6的激活是黑色素瘤產生的關鍵機制，但是CDK4/6抑制劑對黑色素瘤的效果不同於乳腺癌。Vilgelm及其同事們試圖了解其中的原因。他們發現黑色素瘤細胞系中特定蛋白p21的缺乏是一個可能的原因。
MDM2拮抗劑可讓腫瘤抑制蛋白p53保持穩定，並誘導p21表達，p21作為細胞周期進程的調節劑起作用並抵消對CDK4/6抑制劑的抗性。
Vilgelm說，「MDM2抑制劑需要功能性p53才能發揮作用。在許多類型的癌症中，p53會發生突變或缺失，這種腫瘤抑制蛋白的缺乏允許腫瘤進展。但是，在黑色素瘤中，p53的突變相對較少。因此，MDM2拮抗劑和CDK4/6抑制劑的聯合使用是可能會讓大部分的黑色素瘤患者受益。」
她說，因此，MDM2拮抗劑和CDK4/6抑制劑的聯合使用可能僅對患有p53和RB野生型黑色素瘤的患者有益。
儘管近年來已有可用於黑色素瘤的療法，特別是免疫療法，但是近一半的黑色素瘤患者對免疫療法沒有反應。患者還經常對靶向治療產生抗性，並且一旦抗性產生，就需要進行二線治療。
Vilgelm說，「我認為這對於患有p53和RB野生型的對免疫療法或其他的靶向治療無反應或產生抗性的黑色素瘤患者來說是一種很好的潛在二線治療方案。我認為這種聯合使用在黑色素瘤的遺傳學方面確實有意義。」
Richmond說，「我們發現將CDK4/6抑制劑與MDM2拮抗劑的聯合使用能夠克服黑色素瘤的這種遺傳促進因素，即CDKN21的突變或喪失。這是非常有前景的，應當在臨床試驗中進一步進行測試。」
參考文獻：
1.Anna E. Vilgelm et al. MDM2 antagonists overcome intrinsic resistance to CDK4/6 inhibition by inducing p21. Science Translational Medicine, 2019, doi:10.1126/scitranslmed.aav7171.
2.MDM2 counteracts resistance to CDK4/6 inhibitors for melanoma therapy
https://medicalxpress.com/news/2019-08-mdm2-counteracts-resistance-cdk46-inhibitors.html
原標題：黑色素瘤治療新希望！MDM2拮抗劑抵消這種癌症對CDK4/6抑制劑的抗性