...Cancer Res:黑色素瘤耐藥不要怕!BRAF抑制劑聯合T細胞過繼療法...

2021-01-15 生物谷

2019年2月17日訊 /生物谷BIOON /——來自威斯塔研究所和莫菲特癌症研究中心的聯合研究團隊近日發現BRAF靶向療法會使耐藥性黑色素瘤細胞對殺傷性T細胞的攻擊更敏感，相關研究結果於近日發表在《Clinical Cancer Research》上，該研究表明過繼性T細胞療法也許可以讓對BRAF抑制劑產生耐藥性的病人獲益。


圖片來源：Clinic Cancer Research

大約50%的黑色素瘤病人攜帶一個BRAF蛋白突變。基於BRAF及其下遊信號的抑制劑的靶向療法對這些病人很有效，但是病人的長期受益卻很有限，主要原因就是會產生藥物耐受性。過去的研究表明BRAF抑制劑可以對T細胞介導的抗癌免疫反應產生正面影響，而最近的一個小型臨床實驗也發現聯合BRAF抑制劑和過繼性T細胞療法可以產生積極的臨床反應。「這種聯合療法很有潛力，但是我們對導致這一現象的機制卻並不清楚。」該研究共同通訊作者、威斯塔研究所免疫學、微環境和轉移項目組組長、Christopher M. Davis 教授Dmitry I. Gabrilovich博士說道。「更重要的是，我們沒有關於對BRAF抑制劑產生耐受性的病人也可以從這一聯合療法中獲益的證據。」

來自Gabrilovich實驗室的研究人員發現6磷酸甘露糖受體（mannose-6-phosphate receptor，M6PR）蛋白水平升高對於免疫治療和放療或者化療在一系列小鼠腫瘤模型中的抗癌療效至關重要。「因此我們就在思考是否BRAF抑制劑也可以誘導相似的M6PR水平的升高，這個效應是否可以進一步探索用於增強過繼性T細胞療法治療BRAF抑制劑耐受性黑色素瘤的療效。」該研究共同通訊作者、莫菲特皮膚腫瘤學系副教授Amod Sarnaik博士說道。重要的是，M6PR是顆粒酶B的受體，而顆粒酶B是活化的CD8+ T細胞產生的一種物質，可以介導癌細胞攝入這些殺傷性免疫細胞釋放的有毒物質。

研究人員發現BRAF抑制劑確實可以誘導培養皿中的黑色素瘤細胞高表達M6PR。重要的是，BRAF抑制劑耐受性黑色素瘤細胞也有這個效應。此外，M6PR表達水平的增加與顆粒酶B攝入增加以及黑色素瘤細胞對腫瘤浸潤性淋巴細胞的敏感性增強相關。

隨後研究人員在一項招募了16個轉移性黑色素瘤病人的前瞻性臨床試驗中評估了這一發現的臨床意義，這些病人接受了BRAF抑制劑維莫非尼的治療，隨後接受了基於腫瘤浸潤性淋巴細胞的過繼性T細胞治療。研究人員發現病人可以很好地耐受這一聯合療法，研究人員還發現BRAF抑制劑成功地顯著提高了病人腫瘤內的M6PR的水平。這項研究表明過繼性T細胞治療也許是治療BRAF抑制劑耐受性黑色素瘤病人的有效療法。（生物谷Bioon.com）

參考資料：

Dmitry I Gabrilovich et al. BRAF targeting sensitizes resistant melanoma to cytotoxic T cells. Clinical Cancer Research. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-18-2725

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