原創 吳哲褒醫療組 瑞金神外醫哲褒揚
今日（2020年6月22日），上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院神經外科吳哲褒教授課題組、上海生化與細胞研究所胡榮貴教授課題組合作揭示垂體腺瘤耐藥的全新機制—— KBTBD6/7介導多巴胺2型受體(DRD2)蛋白的泛素化降解調控垂體腺瘤對其治療的敏感性。
有趣的發現是，藥物卡麥角林可以誘導DRD2蛋白的內化，增強其泛素化修飾。
這一新機制的發現，也是吳哲褒課題組繼Nature Communications、Autophagy、JCEM之後，有關藥物作用機制的又一篇力作。
該研究成果於2020/6/22日發表在 Acta Neuropathologica 雜誌。該雜誌創刊於1961年，目前影響因子18.17，它在336份臨床神經病學雜誌裡排名第一，在85份細胞分子神經科學雜誌裡排名第一。
垂體腺瘤為顱內常見腫瘤，約佔顱內原發性腫瘤的15%，其中泌乳素細胞腺瘤是佔比最高的垂體腺瘤亞型，約佔所有垂體腺瘤的40%[1]。多巴胺激動劑（DAs），例如溴隱亭（BRC）和卡麥角林（CAB），是泌乳素瘤的一線治療藥物，它們可以有效減少血清催乳素（PRL）的分泌並可顯著縮小腫瘤體積[2-3]。DAs的機制主要涉及垂體腫瘤細胞表面的多巴胺2型受體（DRD2）的活化[4]。但是，有10-20％的泌乳素瘤對DA的治療耐藥，主要與DRD2的低表達有關[5]，但其低表達的機制尚不明確。
吳哲褒教授課題組一直從事垂體瘤藥物耐藥的機制探索，此次聯合胡榮貴課題組，利用在蛋白質穩態調控與分子識別與分子生物學研究方面的優勢進一步探索發現了調控DRD2泛素化降解的泛素化連接酶KBTBD6/7複合體，首次發現KBTBD6/7與DRD2蛋白的第三個細胞內環相互作用，並通過蛋白酶體途徑調控DRD2的降解，從而清晰解析DRD2低表達的分子機制。KBTBD6/7介導的DRD2的降解減弱了卡麥角林對AKT/mTOR、cAMP信號以及泌乳素分泌的抑制，增強了垂體腺瘤對卡麥角林治療的藥物抵抗。有趣的發現是，藥物卡麥角林能夠誘導DRD2蛋白的內化，增強DRD2泛素化修飾。此研究闡述了泌乳素瘤耐藥的新機制，KBTBD6/7有望作為預測泌乳素瘤敏感性的標誌物，同時有望作為今後藥物研發的潛在靶點。
上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院劉衍挺醫師、薛禮副研究員，以及上海生化與細胞研究所劉芳研究生，以及首都醫科大學附屬北京天壇醫院曹磊副主任醫師是本論文的共同第一作者。上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院吳哲褒教授與上海生化與細胞研究所胡榮貴教授為共同通訊作者。該項研究得到國家自然科學基金委面上項目，國家自然科學基金委重點項目及上海市科委重點研發和人才項目等基金支持。
【參考文獻】
1. Gillam MP, Molitch ME, Lombardi G, Colao A (2006) Advances in the treatment of prolactinomas. Endocr Rev 27:485–534
2. evan JS, Webster J, Burke CW, Scanlon MF (1992) Dopamine agonists and pituitary tumor shrinkage. Endocr Rev 13:220–240. doi: 10.1210/edrv-13-2-220
3. Gillam MP, Molitch ME, Lombardi G, Colao A (2006) Advances in the treatment of prolactinomas. Endocr Rev 27:485–534
4. Missale C, Russel Nash S, Robinson SW, Jaber M, Caron MG (1998) Dopamine receptors: From structure to function. Physiol Rev 78:189–225
5. Colao A, Savastano S (2011) Medical treatment of prolactinomas. Nat Rev Endocrinol 7:267–278
吳哲褒
上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院主任醫師、教授、博士生導師
瑞金醫院垂體/泌乳素瘤診治中心主任、瑞金醫院神經外科副主任、中國腦垂體基金主席、中國醫師協會內鏡醫師分會第一屆神經內鏡專業委員會委員、中國神經科學協會神經腫瘤分會委員、中國抗癌協會專業委員會委員、中國醫師協會神經外科分會青年委員會委員、上海市醫學會神經外科專科分會第九屆委員會委員、中華醫學雜誌英文版編委。
1996.7溫州醫科大學本科畢業至溫州醫學院附屬第一醫院神經外科工作；2001.9-2004.7在首都醫科大學附屬北京天壇醫院攻讀神經外科碩士；2007年-2009年在首都醫科大學附屬北京市神經外科研究所攻讀神經外科博士；2011.9-2013.11在復旦大學附屬華山醫院神經外科從事博士後研究，師從中國工程院院士、復旦大學附屬華山醫院神經外科主任周良輔教授。曾先後赴奧地利格拉茲醫科大學、美國巴羅神經病學研究所、麻省總醫院訪問學習，進行顯微微創手術和內鏡顱底手術的學習。
至今以第一作者和通訊作者發表論文100餘篇，其中已在國外專業權威雜誌發表SCI論文41篇，如Acta Neuropathologica、Nature Communications、Autophagy、Neurology、Cancer Letter、JCEM、Journal of Neurosurgery、Neuro-Oncology、Neurosurgery等雜誌，累計影響因子200餘分。主持國家自然科學基金五項、浙江省自然科學基金傑出青年項目等10餘項。曾獲「王忠誠中國神經外科醫師年度獎」；浙江省衛生高層次創新人才和浙江省自然基金傑出青年；上海傑出青年醫學人才和上海市優秀學術帶頭人。在垂體腺瘤的內鏡微創手術及藥物治療方面頗有建樹，主持的兩項成果分獲浙江省科學技術獎二等獎和三等獎，重慶市科技進步獎一等獎。
原標題：《吳哲褒課題組揭示垂體瘤藥物治療耐藥的新機制》
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