中新網上海新聞9月16日電 (許瑋)日前，上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院眼科範先群教授課題組與基礎醫學院鍾清教授課題組合作，在國際知名學術期刊《Autophagy》(IF=11.059)，發表題為「ZNNT1 long noncoding RNA induces autophagy to inhibit tumorigenesis of uveal melanoma by regulating key autophagy gene expression」的研究論文。該研究解析了lncRNA ZNNT1通過直接調控自噬關鍵基因ATG12,誘導腫瘤細胞自噬，抑制葡萄膜黑色素瘤(Uveal Melanoma ,UM)發生發展的新機制。
該研究首次在UM中發現了一種與自噬調控相關的長鏈非編碼RNA ZNNT1(lncRNA ZNNT1)。通過MTOR抑制劑Rapamycin和PP242等自噬誘導劑處理UM細胞，並結合非編碼RNA基因晶片和RACE技術，發現並鑑定了異常表達的lncRNA ZNNT1。對lncRNA ZNNT1進一步進行核漿分離實驗，發現其亞細胞定位主要在細胞核內，並在核內發揮轉錄調控功能。當在UM細胞中外源性過表達lncRNA ZNNT1時，能夠誘導細胞自噬，引發LC3-II的聚積，並在體內外均能抑制UM的增殖與生長，直接證明了lncRNA ZNNT1在UM中具有顯著的抑癌功能。通過iTRAQ蛋白質組學技術發現，當在UM細胞中過表達lncRNA ZNNT1時，自噬相關基因ATG12蛋白水平表達量顯著提高。而通過實驗進一步敲低ATG12，可以降低lncRNA ZNNT1誘發的自噬水平，削弱其抑癌功能，進而全面闡述了lncRNA ZNNT1與自噬基因ATG12的調控關係。通過黑色素瘤病人組織樣本研究，發現lncRNA ZNNT1處於低表達水平，揭示了lncRNA ZNNT1潛在的臨床價值。論文獲國家重點研發計劃、國家自然科學基金、上海市科委基金等資助。
葡萄膜黑色素瘤是成年人眼內最常見的惡性腫瘤，在國外其發病率佔眼內惡性腫瘤的首位，而在國內則僅次於發生於嬰幼兒的視網膜母細胞瘤，居眼內惡性腫瘤的第二位。大約50%的原發性UM患者最終會發生轉移，肝臟是最常見的轉移部位，死亡率高。範先群教授團隊長期深耕於眼惡性腫瘤的臨床與基礎研究，尤其專注於葡萄膜黑色素瘤和視網膜母細胞瘤等眼內惡性腫瘤的研究。2015年，範先群課題組在《Genome Biology》(IF=14.028)發表題為「Long non-coding RNA ROR decoys gene-specific histone methylation to promote tumorigenesis」的研究論文，提出UM發生中基於長鏈非編碼ROR(lncRNA-ROR) 的「陷阱修飾」學說，被F1000評價為「揭示腫瘤發生新機制，是腫瘤研究的範例」。2019年，他們再次在美國基因和細胞治療學會官方雜誌《Molecular Therapy》(IF=8.402) 發表題為「A Cohesin-Mediated Intrachromosomal Loop Drives Oncogenic ROR lncRNA to Accelerate Tumorigenesis」的研究成果，該研究揭示了lncRNA-ROR 通過形成染色體內環構象，激活lncRNA ROR內源性表達，從而促進UM發生發展的新機制。2018年範先群教授團隊還在《Advanced Functional Materials》(IF=15.621) 發表了封面論文「Emancipating Target Functionalized Carbon Dots from Autophagy Vesicles for a Novel Visualized Tumor Therapy」。該研究通過構建新型葉酸功能化修飾N摻雜碳點(FN-CDs)，鑑定了觸發腫瘤細胞凋亡的關鍵吩嗪結構官能團，並與臨床常用的抗瘧疾藥物氯喹(CQ)聯用，實現了UM的可視化高效治療，掀開了自噬在UM領域研究的新篇章。
(論文原文連結：https://www.tandfonline.com/eprint/JHFN6IIYV2TSG8CZGM7S/full?target=10.1080/15548627.2019.1659614)
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編輯：陳靜