Nature:可視化觀察黑色素瘤早期轉移,鑑定出一種新的治療靶標

2020-12-05 生物谷

肺部淋巴管（綠色）中的轉移性黑色素瘤細胞（紅色），圖片來自CNIO。


2017年7月3日/

生物谷

BIOON/---皮膚

黑色素瘤

（cutaneous melanoma）是一種最為致命性的皮膚癌。對它的早期檢測是特別重要的。當具有僅僅1毫米的厚度時，這種

腫瘤

可能開始擴散，並且發送它的細胞在其他的器官中定植。當這種情形發生時，預後通常是較差的。治療（特別是免疫療法）已取得相當大的改善，但是黑色素瘤死亡率保持非常高的水平。需要解決的重要問題之一是黑色素瘤如何獲得這種內在的轉移潛力。如今，在一項新的研究中，來自西班牙國家癌症研究中心（Spanish National Cancer Research Centre, CNIO）等研究機構的研究人員利用他們開發出的一種新的成像技術，首次能夠在小鼠體內追蹤

黑色素瘤

進展的早期階段，從而能夠詳細地研究這個過程，並且鑑定出一種潛在新的藥物靶標。相關研究結果發表在2017年6月29日的

Nature

期刊上，論文標題為「Whole-body imaging of lymphovascular niches identifies pre-metastatic roles of midkine」。論文通信作者為CNIO研究員Marisol Soengas。

這篇論文的新穎之處之一是開發MetAlert黑色素瘤模型。這些研究人員開發出不用外科手術或者其他的幹預措施就能夠揭示出黑色素瘤如何在全身發揮作用（即便在轉移發生之前）的小鼠模型。這種成像策略建立在CNIO研究員Sagrario Ortega團隊利用基因修飾獲得當淋巴管遭受致病性激活時會發光（生物發光）的小鼠之上。Ortega說，「這些生物發光小鼠適合用於研究

黑色素瘤

，這是因為淋巴管形成是這種癌症擴散的初始步驟之一。」

MetAlert

黑色素瘤

模型有助研究人員尋找參與

腫瘤

進展最早階段的基因和分子。它也有助研究外科手術摘除之後的疾病復發，或者對抗癌藥物作出的反應。迄今為止可在動物中使用的成像技術需要探針或者說標誌物，但缺乏足夠的靈敏度。

新的轉移機制

利用MetAlert黑色素瘤模型，這些研究人員檢測到黑色素瘤為了產生它們自己的擴散途徑很早就激活的機制，這種擴散部分上是通過淋巴管進行的。一段時間以來，有人已猜測在擴散之前，

黑色素瘤

在它們即將定植的器官中做好準備。據認為，這個過程涉及首先激活這種腫瘤中的淋巴管隨後在附近的淋巴結中激活前哨淋巴結，以便到達更遠的器官。然而，移除前哨淋巴結並不會阻止

腫瘤

細胞轉移到其他的器官，這表明在這種模型中，某種東西缺乏了。

多虧MetAlert黑色素瘤模型，這些研究人員能夠證實當

黑色素瘤

變得侵襲性時，它們要比之前所認為的更早地在遠處發揮作用，而且這無需尋求之前被認為是激活這種

腫瘤

中的淋巴管形成所必需的蛋白的幫助。

為此，這些研究人員決定繪製出侵襲性黑色素瘤和非侵襲性黑色素瘤的完整蛋白圖譜。Olmeda解釋道，結果馬上就清楚了：「我們發現很多由

黑色素瘤

特異性地分泌的蛋白較遠地發揮作用，但是在這篇論文中，我們特別地關注一種被稱作MIDKINE的蛋白，這是因為它可能代表著一種新的替代性治療靶標。」

Midkine：黑色素瘤轉移的關鍵蛋白和侵襲性標誌物

再次，利用MetAlert黑色素瘤小鼠模型，這些研究人員證實MIDKINE在

黑色素瘤

轉移中發揮著一種不可或缺的作用，它的激活確定著這種腫瘤在全身擴散的能力。此外，他們描述了一套介導這個過程的完整信號。為了這個目的，他們構建出在皮膚上整合著人

腫瘤

樣品的MetAlert化身小鼠模型。他們也構建出再現人

黑色素瘤

特徵性突變的MetAlert小鼠突變體模型。

在小鼠模型中開展這些實驗之後，這些研究人員想要知道MIDKINE在黑色素瘤患者中發揮著多大的重要性。通過與皮膚病學專家和病理學專家合作，他們在良性病變（痣）和不同發育階段的黑色素瘤中分析了MIDKINE表達。這一實驗證實淋巴結中具有高水平MIDKINE的患者具有更差的預後；這一發現將導致人們利用MIDKINE作為一種潛在的侵襲性

生物標誌物

。再者，他們在動物模型中發現當MIDKINE受到抑制時，

黑色素瘤

轉移也遭受阻斷。（生物谷 Bioon.com）

參考資料：David Olmeda, Daniela Cerezo-Wallis, Erica Riveiro-Falkenbach et al. Whole-body imaging of lymphovascular niches identifies pre-metastatic roles of midkine. Nature, Published online 28 June 2017, doi:10.1038/nature22977

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