CAR-T治療實體瘤再邁一小步,背後是這家細胞療法實力「猛將|母細胞...

近日，有關於「一種新型CAR-T細胞療法在兒童神經母細胞瘤中顯示出良好早期結果」的文章在相關醫療媒體的報導中頻頻出現：

來自英國大奧蒙德街兒童醫院和倫敦大學學院等研究人員在Science Translational Medicine期刊發表的一項研究， 報告了12例神經母細胞瘤兒童患者在接受一種靶向GD2的CAR-T細胞治療後，結果顯示出積極的臨床抗腫瘤活性。更重要的是，所有患者的CAR-T細胞沒有對表達GD2分子的健康組織造成任何有害的副作用。

這被認為是證明CAR-T細胞對實體瘤實現快速消退的研究之一。「雖然呈現的抗腫瘤活性只是暫時的，但它提供了一個重要的原理驗證，即靶向GD2的CAR-T細胞療法可以用於治療兒童實體瘤。」論文第一作者，大奧蒙德街兒童醫院兒科腫瘤學顧問Karin Straathof博士表示。

據報導，該研究團隊準備與一家名叫Autolus的公司合作進行下一次臨床研究。值得一提的是，基於此線索我們進一步跟進發現，這篇研究報告相關報導中顯有提及的Autolus，正是一家專注於開發下一代程序化T細胞療法的臨床階段生物醫藥公司。而近年來，Autolus公司勢頭正猛，可謂一匹CAR-T細胞治療領域的「黑馬」。

一、AUTO6：CAR-T治療實體瘤再邁一步

簡單來說，該研究團隊將評估AUTO6NG這一候選產品基於相同的GD2 CAR策略，並利用其他工程設計來增強其有效性和持久性。這裡的AUTO6正是Autolus公司在研管線中的候選產品之一，而該公司下一代候選產品AUTO6NG則旨在提高AUTO6的有效性、安全性以及持久性。

AUTO6是以GD2為靶點的CAR-T細胞療法，擬用於治療神經母細胞瘤（neuroblastoma,NB）。該療法 Ⅰ 期臨床試驗由英國癌症研究中心(CRUK)贊助和開展，初步數據顯示其在神經母細胞瘤中具有抗腫瘤活性。

神經母細胞瘤是一種罕見癌症，為胚胎性腫瘤，主要由嬰兒在子宮發育過程中留下的特殊神經細胞（神經母細胞）發展而來。目前，對兒童侵襲性神經母細胞瘤的治療包括手術切除、化療伴隨幹細胞移植、放射治療和抗體治療等，不過即使經過這些強化治療，長期生存率也只有50% - 60%。

GD2（去唾液酸神經節苷脂）則是神經母細胞瘤高表達的一種物質，同時也在黑色素瘤、骨骼和軟組織肉瘤、小細胞肺癌等多腫瘤中表達。就神經母細胞瘤來說，GD2抗體是針對高危神經母細胞瘤的特效藥物，目前全球已有Unituxin、Qarziba和Danyelza三款藥物獲批上市。在國內，百濟神州從EUSA Pharma引進的Qarziba（迪妥昔單抗），也於今年11月提交了上市申請。

除了抗體藥物之外，GD2也是近年來CAR-T治療實體瘤的主要研究靶點之一。來自Clinicaltrials.gov資料庫的一項數據顯示，截至2020年7月，按照開展臨床試驗的數量排序， GD2靶點在國內CAR-T治療實體瘤的臨床試驗中排在第四位，在國外更是居首位。

CAR-T治療實體瘤的靶點分布情況（資料來源：Clinicaltrials）

在前文提及的AUTO6 Ⅰ 期臨床試驗中， 來自英國大奧蒙德街兒童醫院和倫敦大學學院等研究人員對患者自身的T細胞進行了CAR修飾，使其靶向GD2表面蛋白，從而能夠識別並殺死神經母細胞瘤腫瘤細胞。

GD2 CAR-T細胞設計、表達和功能

12名患有復發或難治性神經母細胞瘤的兒童接受了該療法。研究結果顯示，當使用足夠劑量的GD2 CAR-T細胞治療後，該治療會誘導部分患者的腫瘤迅速縮小。這些影響雖然比較短暫，但重要的是，在所有患者中修飾過的CAR-T細胞對表達GD2分子的健康組織並未造成任何有害的影響。

「神經母細胞瘤細胞的快速消退是有希望的，特別是這種活性是在沒有基於抗GD2抗體產生的神經毒性的情況下產生的。"來自倫敦大學學院癌症研究所的Martin Pule博士認為，利用GD2 CAR-T細胞靶向神經母細胞瘤似乎是一種有效且安全的策略，但也需要進一步改進以提高這些CAR-T細胞的壽命。

這正是Autolus公司候選產品AUTO6NG接下來要做的事情。

二、CAR-T細胞治療「黑馬」Autolus

再來具體看下Autolus這家公司。公開資料顯示，Autolus專注於利用其專有的模塊化T細胞編程技術，設計可以精確靶向癌細胞的高活性T細胞療法，以延長CAR-T細胞的持久性，減少毒性及復發。

實際早在2014年，Autolus就在Syncona基金的支持下從倫敦大學獨立出來。Autolus公司CEO Christian Itin博士則曾擔任Micromet公司CEO，正是這期間其主持開發了用於腫瘤治療的雙特異性抗體藥物Blincyto，該藥物可同時識別腫瘤細胞表面的CD19以及T細胞上的CD3分子，並由此促進T細胞識別消滅腫瘤細胞。

Autolus進入大眾視野是在其成立的兩年之後，其也由此開啟了一路「開掛」模式：

1. 2016年，Autolus完成超一億美元的資金募集，開始被市場所熟知；

2. 2018年4月，Autolus登陸美國納斯達克資本市場，IPO募資高達1.5億美元；

3. 2019年4月，Autolus管線中在研藥物AUTO3獲FDA授予的孤兒藥資，擬用於急性淋巴細胞白血病（ALL）；

4. 2019年11月，Autolus另一款ALL治療藥物AUTO1也獲得了FDA授予的孤兒藥資格；

5. 2020年4月，Autolus宣布FDA批准其在研CAR-T產品AUTO1研究新藥（IND）申請，用於治療成人急性淋巴細胞白血病（ALL）。

這一發展勢頭也引來了媒體的關注。2019年底，知名網站GEN發布《2019全球免疫腫瘤學初創公司TOP10》，Autolus成功上榜並排名第五，此外Biospace網站也將Autolus納入了《2020年細胞和基因療法領域值得關注的5家新興公司》榜單。

不過作為一家新興生物技術公司，Autolus的野心卻並不小：開發出比如今已經上市的或處於申請階段的CAR-T療法更安全有效的新一代療法，用於治療血液瘤以及實體瘤。

以「CAR-T細胞療法的安全隱患」這一首要問題為切入點，Autolus希望以更安全的CAR-T療法與這一領域的領頭羊展開差異化競爭，以爭奪市場。針對此，目前Autolus已開發了一系列候選產品， 除了靶向GD2的AUTO6外，還包括靶向CD19針對ALL的 AUTO1、雙靶點CAR-T療法 AUTO3、以TRBC1為靶點的AUTO4等，廣泛覆蓋血液學惡性腫瘤和實體腫瘤。

Autolus在研管線（資料來源：Autolus官網）

AUTO1

AUTO1於2018年由Autolus從UCL Business(UCLB)授權而來。這是一款靶向CD19的CAR-T療法，也是Autolus公司第一個進入後期開發階段的候選產品。相較於傳統的CD19 CAR-T細胞療法，AUTO1具有相同的結合率和更快的解離率，使得其能夠在保持相似水平療效的同時，提供更高的安全性。

2020年4月，Autolus公司在美國站點啟動AUTO1第一個關鍵研究AUTO1-AL1。

AUTO2

同時靶向BCMA和穿膜蛋白活化物或TACI的一種CAR-T細胞療法。其中BCMA是在大部分多發性骨髓瘤患者的惡性漿細胞表面表達的抗原，而在相同的癌細胞上除了靶向BCMA之外，同時靶向TACI將會使更多的患者從CAR-T療法中獲益，不會讓BCMA表達下調或丟失的患者處於癌症復發的風險中。

另外，AUTO2還攜帶了RQR8安全開關，允許用單次高劑量的利妥昔單抗(rituximab)消除T細胞。

ATU03

AUTO3是一種同時靶向CD19和CD22的雙靶點CAR-T療法，旨在最大限度地減少由於癌細胞表面單個抗原丟失引起的復發風險，具有低水平的嚴重細胞因子釋放症候群和神經毒性。值得注意的是，這是第一種用於治療復發或難治性瀰漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）和兒科ALL的雙靶點程序化T細胞療法。

AUTO3的分子結構：同時靶向CD19和CD22

在2020年9月份的ESMO大會上，Autolus公布了AUTO3針對DLBCL的臨床研究數據。結果顯示，截止到2020年8月13日，在35例患者接受AUTO3輸注的患者中，可評估的有30例，其中客觀緩解率為68%，完全緩解率為54%；同時與獲得批准的CD19 CAR-T相比，AUTO3具有更優的耐受性和安全性，在中位隨訪為6個月的所有劑量隊列中，達到完全緩解的患者中有93%未復發。

AUTO4

以TRBC1為靶點的針對外周T細胞淋巴瘤的程序性T細胞治療。AUTO4的設計目的是選擇性地殺死癌性T細胞，這種方式可以保留一部分患者正常、健康的T細胞以維持免疫力。由於AUTO4選擇了一種針對T細胞的新機制，Autolus還為其編程了一個「安全開關」，以便在患者在治療過程中出現嚴重的副作用時，通過消除編程的T細胞來控制毒性。

目前，AUTO4正在進行TRBC1陽性外周T細胞淋巴瘤I期臨床試驗。

總得來說，從血液瘤到實體瘤，從療效性到安全性，Autolus公司的CAR-T療法目前體現出了一定過硬的實力，而以安全性為突破點，也的確為其提供了一種差異化競爭的策略。

不過就實體瘤這塊來說，CAR-T治療依舊還有很遠的路要走，不僅僅是Autolus一家。