實體瘤免疫治療再迎希望,ScTIL細胞治療晚期實體瘤臨床研究正式啟動

由上海東方醫院腫瘤醫學部主任、第二屆中國臨床腫瘤協會（CSCO）理事長李進教授主持的一項不限癌種、多中心的治療實體瘤的細胞治療臨床研究項目於2020年8月7日在上海東方醫院正式啟動。

本項自主發起的臨床研究採用的抗腫瘤免疫細胞治療產品ScTIL210，是由申辦方——北京卡替（Chineo）醫療技術有限公司在傳統腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）療法基礎上開發的第四代TIL，無需藉助手術組織獲取TIL細胞，而是從外周血採集單核細胞，分離腫瘤識別性T細胞——從而大大提升了治療實施的便捷性，並進一步給予基因修飾，提升其克服腫瘤微環境和增加自我擴增的能力，故稱為超級cTIL（ScTIL, Super circulating TIL）。該產品在前期的概念驗證臨床研究中已取得了非常積極的療效和安全性，本次臨床試驗將按照IND註冊的標準，進一步探索其安全性和更佳的療效，並確定二期臨床的推薦劑量。

延伸閱讀：

TIL療法的前世今生

近10年來，腫瘤免疫治療異軍突起，發展迅猛。2014-2016年，免疫檢查點抑制劑PD-1/PD-L1單抗被批准用於治療惡性黑色素瘤、肺癌等實體瘤；2017年FDA批准兩個CAR-T（嵌合抗原受體T細胞）療法用於治療血液腫瘤。腫瘤免疫治療技術的發展讓人們意識到腫瘤免疫治療有望成為治癒腫瘤的「新武器」。特別是CAR-T療法在血液腫瘤治療中取得了令人鼓舞的療效，第一個接受CAR-T療法的白血病患者Emily Whitehead已實現無瘤生存8年。但是CAR-T療法在惡性實體瘤治療中療效欠佳，仍困難重重。在2020年7月18日第二屆中國細胞生物資源與創新醫藥應用峰會，來自北京卡替醫療公司首席腫瘤機制科學家趙潔教授在題為《TIL療法的前世今生》的報告中分享有關腫瘤浸潤淋巴細胞—TIL療法的技術在實體瘤中的應用，引起業內的廣泛關注。

相比血液腫瘤，針對實體瘤的免疫細胞治療面臨幾大難題：

第一，異質性難題：實體瘤的基因突變很多，且常呈現高度異質性，僅針對單個靶點的療法（如CAR-T/TCR-T），容易產生靶標逃逸而導致耐藥。

第二，微環境抑制難題：腫瘤微環境中存在很多抑制T細胞功能的因素，如在腫瘤細胞表面表達的PD-L1蛋白。

第三，T細胞數量不足的難題：晚期癌症往往有千億個癌細胞，而體內能夠特異識別腫瘤的T細胞數量很少，如何能讓這極其有限的細胞擴增到足以和晚期腫瘤相匹敵？

第四， 細胞製備的成本難題：治療實體瘤一般需要比治療血液腫瘤所需的細胞量大幾個數量級，但這樣將難以避免細胞製備的高昂成本；

第五，細胞製備的周期難題：晚期癌症患者很難等待漫長的細胞製備周期，而實體瘤的治療不可避免的要經過獲取識別個體化、異質性腫瘤的T細胞，以及將這些T細胞大量擴增這兩個步驟，而傳統技術每一個步驟都需要花費不短的時間周期

TIL療法已成為了治療實體瘤的新希望所在

TIL（Tumor Infiltrating Lymphocytes，腫瘤浸潤淋巴細胞）是一種從腫瘤組織中分離出的浸潤淋巴細胞。這些淋巴細胞中有部分是針對腫瘤特異性突變抗原的T細胞，是深入到敵軍內部打擊能力最強的免疫細胞，被認為是一種機體對腫瘤細胞特異性免疫反應。因此，TIL療法是解決上述五大難題中第一個難題——異質性難題的捷徑。但是由於一些原因(比如腫瘤微環境和PD-1)，他們的功能受到了抑制，不能在腫瘤組織中有效的殺傷腫瘤細胞。並且，TIL的獲取不易，需要通過手術摘取腫瘤組織來分離這些淋巴細胞。即便獲得了TIL，其數量有限，在體外擴增更是一大技術難題。但是，科學家通過一些體外培養方法，在工藝上實現了體外大幅擴增TIL細胞，並將製備周期縮短到一個月以內----儘管對於晚期癌症患者仍然較長，但已經是突破性的進展了。把這些擴增後的幾百億個TIL細胞回輸給患者，就能達到抗腫瘤的作用。

美國Iovance公司開發的兩個TIL產品LN-144、LN-145在治療黑色素瘤和宮頸癌方面取得了不俗的成績。LN-145用於治療在接受化療後復發、轉移性或持久性宮頸癌患者，獲得了44%的應答率，而之前報導的晚期宮頸癌化療或免疫治療二線治療的應答率僅在4％-14％之間。2019年5月，FDA授予該TIL療法LN-145突破性療法認定（BTD）。因此，TIL療法也成為了治療實體瘤的新希望所在。

除了美國的Iovance公司，以色列舍巴醫療中心（Sheba Medical Center）是全球唯一一家FDA批准的，為頑固性卵巢癌患者提供TIL臨床實驗的醫院。其下屬的Ella Lemelbaum Institute免疫腫瘤學研究中心於2019年宣布將開展一項利用TIL自體免疫療法治療晚期或轉移性卵巢癌的突破性臨床實驗。該實驗將由Sheba醫院免疫腫瘤學研究中心主任Jacob Schachter教授，以及他帶領的經驗豐富的腫瘤學專家團隊主持。

此外，在國內也有一些企業正在開展TIL領域的產品研發。2018年10月，西比曼與美國NCI籤訂了專利許可協議，成為首家獲得NCI授權的中國企業。西比曼將利用NCI獲得的非獨家、可再次授權的全球性許可，用於下一代新抗原反應性腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）療法的研發、生產以及商業化，用以治療多種癌症。

超級TIL/cTLT技術已進入臨床研究

北京卡替醫療擁有專利技術增強型TIL（Enhanced TIL）療法與超級TIL（Super TIL）療法以及第四代產品「循環系統來源的超級TIL（ScTIL）」。其第四代產品ScTIL突破了依賴手術獲取TIL的方式，直接通過外周血富集腫瘤識別性T細胞，並在此基礎上進一步進行基因修飾，使其能更好的克服腫瘤微環境抑制並實現在體內的擴增。該技術不僅克服了TIL療法的天然局限，並理論上同時解決了上述五大難題。第四代產品的前期探索性臨床試驗顯示，僅僅用傳統TIL療法劑量萬分之一的超低劑量，也能取得極佳的疾病控制率（DCR）和超過傳統療法的客觀緩解率（ORR）。目前，北京卡替醫療正在與北京協和醫院等多家醫療機構開展ScTIL針對實體瘤的研究者發起的臨床研究。

有效提高TIL的數量和質量可以為改善患者預後提供一種全新的治療策略。但在TIL療法的發展歷程中，質疑和爭議始終伴隨左右。除了居高不下的成本，研究者仍面臨著技術、安全性甚至規章制度等方面的障礙，需要更多的、進一步的實驗室和臨床研究來切實優化TIL這一免疫治療策略。

除了以上提到的公司外，還有許多公司的各具策略TIL療法正在研發中，期待TIL這一新技術在行業不斷發展並應用於臨床。希望這一無限可能的療法，不斷進化，造福更多患者。

關於卡替醫療

卡替（Chineo）醫療是中國TIL/新抗原等創新免疫細胞治療的代表性企業。公司研發的「超級TIL」腫瘤免疫細胞治療技術在理論上突破了傳統CAR-T/TCR-T/TIL療法的諸多局限，在安全性、療效、適用人群、製備周期和成本等諸多方面擁有優勢，在概念驗證的臨床試驗獲得了積極的成果。該技術先後參與了科技部國家重點研發項目，北京市「顛覆性創新」等項目。