文丨小藥丸
近日，《Clinical Cancer Research》在線發表了CAR-T細胞療法用於晚期肝細胞癌的I期臨床研究結果，這是目前全球公布的首個靶向於GPC3實體瘤的CAR-T細胞治療臨床結果，顯示了CAR-T療法在肝細胞癌中的臨床應用潛力。
鮮有的人體試驗的積極結果
在人體內，GPC3(磷脂醯肌醇蛋白聚糖3)是一種錨定在細胞膜上的硫酸乙醯肝素蛋白多糖的家族成員之一。GPC3在多種實體腫瘤中高表達，而在成年人的正常組織中含量極少。研究表明，腫瘤細胞中高水平表達的GPC3與肝癌患者的預後差有關。基於此，GPC3被認為是具有相當潛力的腫瘤治療靶標。
通常，CAR-T療法需要先從患者體內採集充足的自身免疫細胞，將採集的細胞進行基因改造後回輸到患者體內進行治療。在開篇提到的臨床中，研究人員首先成功製備了CAR-GPC3 T細胞，對13名入組患者展開了治療。
經治療的患者在6個月、1年和3年時的總生存率分別為50.3%、42.0%、10.5%；13名患者中觀察到了2例部分應答，兩名患者的目標病變表現出明顯的萎縮；其中一名患者疾病未進一步進展，並且生存期達到了44.2個月。
在治療安全性方面，分別在13例、12例和9例患者中觀察到發熱，淋巴細胞計數減少和細胞因子釋放症候群（CRS）；CRS（1/2級）在8例患者中是可逆的，一名患者經歷了5級CRS，沒有患者出現3/4級神經毒性。
在公開的臨床結果中，尤其值得注意的是，在該研究的治療和隨訪過程中，研究人員觀察到了CAR-GPC3 T細胞在晚期肝細胞患者中擴增和抗腫瘤活性的早期跡象。這對於CAR-T在實體瘤領域的研究而言，是鮮有的人體試驗的積極結果。
全球獲批的兩款CAR-T療法
2017年，CAR-T療法治療領域取得了突破，諾華的CTL019及Kite製藥的KTE-C10經FDA批准先後上市。
諾華的CTL019的商品名為Kymriah，首次獲批適應症為罹患B細胞前體急性淋巴性白血病(ALL)，且病情難治或出現兩次及以上復發的25歲以下患者。2018年5月，Kymriah的第二個適應症即復發或難治性(r/r)瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)獲得了FDA批准。Kite製藥KTE-C10商品名為Yescarta，首次獲批適應症為用於治療其他療法無效或既往至少接受過2種方案治療後復發的特定類型的成人大B細胞淋巴瘤患者。
截至目前，這兩款CAR-T療法尚未在我國獲批上市。2019年底，諾華CAR-T療法CTL019在國內獲得了我國的臨床試驗默示許可，申請適應症為復發性或難治性侵襲性B-細胞非霍奇金淋巴瘤。
優先布局血液系統腫瘤
除了已獲批的適應症之外，諾華CTL019在研的適應症包括了在非霍奇金淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、多發性骨髓瘤等；Kite製藥KTE-C10斬獲的FDA突破性藥物資格認定也都是集中在了血液腫瘤領域。
從目前兩款已上市CAR-T療法的臨床發展路徑來看，血液系統腫瘤是這種新型細胞療法的優先布局領域，眾多的後來者也紛紛瞄準了血液系統腫瘤。
鮮有實體瘤治療成功的人體試驗
血液腫瘤僅佔人體全部腫瘤的大約1/10，患者數量眾多的腫瘤治療需求是實體瘤。然而，CAR-T療法用於實體瘤的治療目前似乎仍然存在著不可逾越的障礙。作為全球首款CAR-T療法成功上市的開發公司，2019年12月底，諾華表示放棄CAR-T療法用於實體瘤治療的研究計劃。
實際上，自CAR-T療法誕生以來，讓這種充滿希望的療法能夠應用在實體瘤上一直就是研究人員努力的方向。然而，與血液系統腫瘤相比，實體瘤發生部位不像血液系統散布全身，CAR-T細胞用於實體瘤治療面臨的首要問題是腫瘤組織的浸潤屏障，即如何抵達實體瘤病灶並浸潤到腫瘤內部；同時，實體瘤內部複雜的免疫微環境也對CAR-T細胞產生抑制。
到目前為止，全球範圍內的CAR-T療法研究都鮮有實體瘤治療成功的人體試驗。因此，CAR-T療法應用於實體瘤的治療尚待突破。
靶向GPC3肝癌的CAR-T療法臨床開發
據統計，目前全球基於CAR-T療法用於肝癌治療的臨床開發項目共計19項，其中的15項來自中國研究人員，治療靶點覆蓋了GPC3、CD147等，且大多數的靶點均為GPC3。
需要說明的是，開篇提到的臨床研究入組患者為13例，樣本數量少。對於CAR-GPC3-T細胞療法的有效性及安全性尚需要更大樣本的臨床驗證。