KRAS突變有救了！NEJM發文，TIL回輸治療腫瘤快速消退

KRAS突變是眾多腫瘤都較為高發的一種突變基因，在25%的癌症病例（肺癌、胰腺癌和結直腸癌）中檢出，與極差的疾病預後相關。但縱使全球藥物研發聚力挑戰，目前仍然沒有一款直接針對KRAS突變的靶向藥物獲批。讓很多患者朋友有靶點卻無藥醫，而PD1/PDL1免疫治療的出現似乎給了我們新的切入點，在KRAS突變患者中表現出一定的臨床療效，但依然不夠高效。那如果我們採用免疫領域中的另外一種免疫療法細胞免疫去治療這類患者，如果將體內對腫瘤產反良好反應的免疫細胞分離、擴增再輸注到患者體內，又會產生怎樣的療效呢？近日，新英格蘭雜誌發布一個採用T細胞免疫療法治療KRAS突變患者的案例，治療4周迅速起效，13月後狀況依然良好。

細胞療法-取之自身,用於腫瘤

T細胞療法是一種免疫療法，簡言之就是利用自己的免疫細胞更好地攻擊癌症。T細胞療法有兩種主要類型：腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）治療和CAR T細胞治療。TIL療法（TILs）簡言之就是將手術切除的腫瘤組織中的分離純化淋巴細胞分離出稱為腫瘤浸潤淋巴細胞的T細胞（因為位於腫瘤內或附近的淋巴細胞已經顯示出識別腫瘤細胞的能力，但可能不足以殺死腫瘤），挑選出其中能特異性抗癌的淋巴細胞，擴增活化後回輸，使得這類免疫細胞更好的對抗腫瘤。

TILs在臨床上展現出很好的臨床應用價值。2019年6月，FDA批准腫瘤浸潤淋巴細胞(TIL)治療方法LN-145為突破性的治療指定，這是用於實體瘤的細胞免疫療法首次獲此殊榮。後又被授予了快速通道稱號。人乳頭瘤病毒（HPV）選擇的TIL產品也顯示出很好的療效，在18例HPV相關宮頸癌患者中產生的ORR為28％（NCT01585428）。兩名患者持續進行CR，持續超過4年。

靶向KRAS的TIL - 四周迅速起效,9月腫瘤完全消退

此次NEJM雜誌發表這則治療案例是來自一項旨在探索靶向個體化癌症新表位的T細胞對轉移性實體癌療效的II期臨床試驗（ClinicalTrials.gov，NCT01174121），研究從每位患者體內獲得TIL，確定其具有對抗含突變位點的自體腫瘤的反應性。如果反應性良好，那麼則選擇這些TIL用於自體細胞治療。

一名50歲的KRAS突變的轉移性結直腸癌女性患者（編號4095）， CT顯示患者肺部是唯一腫瘤進展部位。使用視頻輔助胸腔鏡手術（VATS）切除了10個肺部病變中的3個（最大直徑為0.6 cm，0.8 cm和1.0 cm），3個樣本也接受了全基因組測序和轉錄組測序以鑑定腫瘤是否具有突變位點。並且從多個腫瘤碎片中分離產出24種單獨的TIL培養物。研究者發現TIL含有特異性識別突變KRAS的CD8 + T細胞，且對G12D突變具有反應性。

這些T細胞中的大多數產生多種效應細胞因子（幹擾素-γ，腫瘤壞死因子和白介素-2）並表現出溶細胞潛力（圖1A）。

於是決定對患者TIL擴增進行回輸治療，在輸注細胞之前，該患者接受了化療：為期2天的環磷醯胺（60mg/kg），接著是為期五天的氟達拉濱（25mg/m2）。然後接受患者接受了1.48×1011腫瘤浸潤淋巴細胞的單次輸注（其中包含約75％對突變KRAS G12D有反應性且對患者其他細胞無反應性的CD8 + T細胞1.11×1011），T細胞輸注後，給予患者五劑白介素-2（720,000 IU/kg），但由於患者出現疲倦而停用。後症狀逐漸恢復，無其他不良反應。

患者在細胞治療後2周出院。在細胞治療後40天的首次隨訪中，患者剩餘七個肺部轉移性肺部病變均有所消退，且獲得長達9個月的部分緩解（PR），在治療9個月後的隨訪中，病變1和病變3幾乎完全消退，但病變3出現進展（圖1B）， 於是行VATS左下肺切除術，切除唯一的進展性病變（病變3）和反應性病變（病變2）， 病變2的組織切片病理分析顯示為廣泛的壞死，沒有活的腫瘤細胞。切除病灶後，術後4個月無進展。

本案例中，患者在TIL輸注4周即產生達到PR，9個月後除一個病灶進展，一個反應性病變（無存貨腫瘤細胞）外，其餘病灶幾乎完全消失，進展病灶切除後，目前狀況良好。細胞免疫能否應用於實體瘤一直是細胞免疫治療領域討論的焦點，因為缺乏均勻存在的抗原，在很長一段時間內，人們都難以突破細胞免疫治療實體瘤的壁壘。而驅動基因陽性的腫瘤似乎為免疫細胞提供了「識別位點」，利用能夠準確識別腫瘤細胞的TIL，擴增回輸，更能夠對腫瘤細胞產生「致命一擊」。雖然靶向治療為很多驅動基因陽性的患者帶來很好的臨床獲益，但是藥物研發的速度似乎不及耐藥的速度，對於多重耐藥、無藥可用的患者，TILs也不失為一種好的方法。當然也期待大樣本研究結果的公布，期待TIL在其他驅動基因陽性患者中的數據。