免疫細胞治療技術之一LAK&TIL

2021-01-19 細胞小哥

細胞免疫療法簡單來說,就是抽取體內的免疫細胞,通過一定的技術手段篩選、激活並擴增我們想要的免疫細胞,再輸回體內進行「戰鬥」。(當然發展到今天同種異體的免疫細胞已經佔據了半壁江山)

前面已經介紹了各種不同種類的免疫細胞,各個國家和企業都在免疫細胞的功能和療效方面進行研究,也開創出名目繁多的免疫細胞療法。免疫細胞療法最初主要是聯合傳統療法使用,或者是傳統方法已經無法受益的前提下使用,而且提出的理念是帶瘤生存,讓腫瘤患者能夠像正常人一樣生活,不一定是要徹底消滅腫瘤。此類療法包括LAK、AK、DC-CIK、NK、NKT、αβT、γδT、CAR-T、TCR-T、CAR-NK、TIL等等。

今天介紹兩個比較古老的技術:LAK&TIL

LAK細胞稱為淋巴因子激活的殺傷細胞(lymphokine activated killer cells,LAK),1982年Grimm等首先報導外周血單個核細胞(PBMC)中加入IL-2體外培養4-6天,能誘導出一種非特異性的殺傷細胞。

1984年11月Rosenberg研究組經美國食品和藥品檢驗局(Us Food and Drug Administration,FDA)批准下,首次應用IL-2與LAK協同治療25例腎細胞癌、黑素瘤、肺癌、結腸癌等腫瘤患者。其中11例腫瘤縮小超過50%,1例黑素瘤完全消退。

1988年該研究組總結了IL-2與LAK細胞協同治療222例腫瘤患者,其中16例患者腫瘤轉移灶完全消退,26例患者腫瘤消退50%以上,該療法對轉移性腎細胞癌、黑素瘤、結腸癌和非何杰金氏淋巴瘤患者的療效較顯著。

目前這種方法在某些地方仍然繼續深入研究。

TIL細胞的全稱是腫瘤浸潤淋巴細胞(tumor infiltrating lymphocyte,TIL)是指那些離開血流進入到腫瘤中的白細胞。通過從腫瘤組織中提取這些淋巴細胞,然後體外進行篩選和擴增,回輸到體內繼續發揮作用。

TIL淋巴細胞群間的協同相互作用能提高TIL細胞對腫瘤細胞的清除能力。相對於其它免疫療法,TIL可靶向多種癌症抗原,且為潛在的一次性治療方式。重要的是,在舉步維艱的實體瘤細胞療法領域,現有數據已證實TIL在黑色素瘤、宮頸癌、頭頸癌和肺癌等適應症上的治療潛力。基於以上優點,美國、中國和以色列的醫學先鋒正在這一領域積極布局。

2011年,Iovance與NCI籤訂合作研發協議,從Rosenberg團隊引進TIL技術,集中精力通過對TIL的生產工藝進行簡化、規模化,以開發出可以商業化的TIL細胞治療產品為目標。代表產品有LN-145和lifileucel。

2019年5月,FDA授予其TIL療法LN-145突破性療法認定(BTD),用於治療在接受化療後復發、轉移性或持久性宮頸癌患者。此外,LN-145項目還同時在招募頭頸癌、子宮頸癌、卵巢癌、骨肉瘤及其他骨癌、軟組織癌等多種實體瘤。

FDA認為其臨床試驗結果可支持LN-145治療晚期宮頸癌的監管申請。若能成功在2020年下半年遞交生物製劑許可申請(BLA)並獲得上市,這成為首款用於實體瘤的細胞治療藥物。


同樣基於TIL的細胞療法lifileucel治療晚期黑色素瘤(innovaTIL-01試驗)獲得了積極的數據。Iovance認為它有潛力解決晚期治療中未滿足的需求,並且通過與標準護理相結合將免疫療法推向早期治療的潛在市場,計劃於2020年提交lifileucel的生物製品許可申請BLA。

在規模化生產方面,2019年5月底,Iovance投資7500萬美元在費城建立一個13.6萬平方英尺的設施(計劃於2021年完工)。通過提升內部生產能力,降低運營成本,以擴大其自體TIL產品的商業化生產。同時,擴大與藥明康德先進治療業務部門(WuXi Advanced Therapies Unit)的合作關係,提高innovaTIL-01和innovaTIL-04的研究、生產能力。


2018年10月,西比曼與NCI籤訂了專利許可協議,成為首家獲得NCI授權的中國企業。西比曼將利用NCI獲得的非獨家、可再次授權的全球性許可,用於下一代新抗原反應性腫瘤浸潤淋巴細胞(TIL)療法的研發、生產以及商業化,用以治療多種癌症。

2019年,西比曼計劃在美國和中國啟動TIL在非小細胞肺癌(NSCLC)和其他實體腫瘤中的Ⅰ期臨床研究。

有效提高腫瘤TILs的數量和質量可以為改善患者預後提供一種全新的治療策略。但在TIL療法的發展歷程中,質疑和爭議始終伴隨左右。除了居高不下的成本,研究者仍面臨著技術、安全性甚至規章制度等方面的障礙,需要更多的、進一步的實驗室和臨床研究來切實優化TIL這一免疫治療策略。

不要覺得一種方法古老就是淘汰技術,也不要覺得一種方法新鮮就是高級技術,只要你研究的夠深,玩的夠溜,你就是大神。

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