2020 ESMO 最新報導:周彩存教授解析腫瘤KRAS突變密碼,讓每個生命...

2020-12-05 騰訊網

周彩存 教授

博士、主任醫師、教授、博士生導師

同濟大學附屬上海市肺科醫院腫瘤科主任

同濟大學醫學院腫瘤研究所所長

享受國務院特殊津貼

國際肺癌研究聯合會（IASLC）主席團成員

CSCO非小細胞肺癌專委會主委

中國醫促會胸部腫瘤分會主委

上海市領軍人才、重中之重學科帶頭人

上海市抗癌協會肺癌分子靶向與免疫治療專委會主委

中國抗癌協會肺癌專業委員會常務委員

中國醫師學會腫瘤分會常務委員

中國老年協會腫瘤專業委員會執行委員

在最近的系列國際腫瘤大會上，KRAS靶向藥：AMG510無疑是腫瘤圈裡「絢麗奪目」的「存在」。因為KRAS突變作為「腫瘤的終極密碼」現在找到了破解之道，研究捷報頻傳，每次大會都能帶來耳目一新的觀點。

那麼我們現在解構一下腫瘤的終極密碼鎖：KRAS突變。

1

密碼鎖的特性--廣泛瘤種突變

RAS是人類癌症中最常出現突變的致癌基因，KRAS是RAS家族中最常出現的亞型，KRAS基因突變佔RAS基因突變總數的86%。在人類癌症中，KRAS基因突變出現在接近90%的胰腺癌中，30-40%的結腸癌中，15-20%的肺癌中（大多為NSCLC）。其中KRASp.G12C突變佔KRAS突變總數的40%，約13%發生在肺腺癌中[1]。

根據本次2020ESMO的報導,挖掘TheFlatiron Health-Foundation Medicine Clinico-Genomic Database (FH-FMICGDB)的數據也有了一些新的發現

KRASp.G12C突變與非小細胞肺癌中已知的驅動突變（EGFR,ALK）幾乎毫無關聯，但與STK11和KEAP1的共突變率分別為21.5%和7.0%，兩者都與預後不良有關[2]

2

亟待解決的醫學問題

結合上圖五分之一患者有KRASp.G12C突變的晚期非小細胞肺癌患者沒有接受系統治療。在接受全身治療的患者中，67%的患者接受了基於PD-1/PD-L1抑制劑的治療方案，因此KRASp.G12C突變型NSCLC患者仍需要新的、更安全、更有效，更精準特異性的靶向治療方案[3]

3

這把密碼鎖為什麼難以破解？

我們希望應用小分子藥物能靶向KRAS與GTP結合的位點，可以抑制KRAS和GTP的相互作用。儘管這種策略在靶向其它蛋白激酶方面獲得了成功，比如EGFR-TKI類藥物，但面對KRAS就不能通用：這是因為KRAS與GTP的親和力非常強，而且細胞中GTP濃度非常高。這讓直接靶向KRAS的GTP結合位點的抑制劑很難生效。這也是讓KRAS一度認為「無法成藥」的重要原因之一。[4]

4

我們需要一把能適應環境變化的精準鑰匙

近年來，針對KRAS突變體的共價抑制劑研究的突破讓通過異構位點（allosteric）靶向KRAS突變體成為可能。在KRASG12C突變體中，與突變生成的胱氨酸共價結合的小分子更傾向與和GDP結合的KRAS蛋白相結合。而這一結合降低了GTP與KRAS的親和力，同時阻礙GEF催化GTP替換GDP，將KRASG12C突變體鎖死在失活狀態。[5]

5

這把「鑰匙」的效果如何？

2019年6月美國ASCO年會上，研究人員報告的數據顯示，接受AMG510治療的10名非小細胞肺癌患者中，有5名患者達到部分緩解，4名患者為病情穩定。

隨後，在2019年9月的世界肺癌大會上,報告了AMG510治療非小細胞肺癌患者的數據。在34名入組的患者中，只有3名患者出現3級AE（貧血和腹瀉）；另外9名患者僅出現輕度AE。在23名可評估的患者中，13名接受最高劑量AMG510（960毫克）的治療，7名患者達到部分緩解，6名患者病情穩定，疾病控制率100%。

6

本次2020ESMO上給我們帶來那些新希望？

我們可以重點期待一下Codebreak(密碼破譯者)200研究。這是一項三期，國際多中心，開放性隨機對照研究。

研究設計

入排標準

專家點評

AMG510打破了KRAS靶點不可成藥的魔咒，在早期研究中也已經看到治療伴KRASp.G12C患者良好的抗腫瘤活性及安全性。非常高興看到現在確證性的III期臨床研究已經正式啟動，將為伴KRASp.G12C的NSCLC患者提供有力的新治療武器。

欣喜的同時，也需要持續的深入探索來面對新的挑戰。根據我們以往靶向藥物（如BRAF、EGFR、ALK等）的臨床應用經驗，靶向藥物單獨使用都會面臨相同的挑戰，即在早期發揮良好的抗腫瘤效應後發生耐藥。KRAS抑制劑也可能會面對相同的問題，所以與其他藥物聯合的探索勢在必行。AMG510和MRTX849已經在進行多項聯合的探索，包括聯合EGFR、PI3K、SHP2、AKT、mTOR和MEK等靶點抑制劑等。

隨著免疫治療的快速發展，我們可以將思路開拓一些：能不能用在免疫治療藥物的聯合上。儘管靶向藥物和免疫治療聯合的早期探索並不順利，多項聯合探索的研究（ALK、EGFR、BRAF抑制劑等靶向藥物聯合免疫檢查點抑制劑）均因抗腫瘤療效不理想和難以耐受的副反應而終止。

但是與既往靶向藥物不同，KRASG12C抑制劑在和免疫治療聯合上具有潛在的獨特優勢：

這是因為：AMG510KRASG12C抑制劑通過阻斷腫瘤細胞生長和增殖所依賴的信號通路來殺傷腫瘤，同時死亡的腫瘤細胞（表達KRAS-G12C）具有較強的免疫原性，可以引發快速的免疫應答。

同時在RAS突變後，KRAS信號可誘導腫瘤細胞表達多種免疫抑制性因子，如TGFb、髓細胞刺激和吸引因子GM-CSF和CXCL8，以及Th1-2抑制性細胞因子IL-6和IL-10，共同形成免疫抑制性腫瘤微環境。所以，KRASG12C抑制劑可以重塑免疫微環境。

另一項研究(Briereet al.,2019)也驗證了KRASG12C抑制劑的免疫調節作用。此外還發現了KRASG12C抑制劑可以使巨噬細胞由M2向M1表型轉化，並且顯著減少髓系來源的抑制性細胞。

這些研究均提示了KRASG12C抑制劑和免疫治療藥物之間可能存在協同作用。因此，KRASG12C抑制劑和抗PD-1治療的聯合治療模式成為極具吸引力的新探索方向。目前已經註冊了第一個Ib期臨床試驗來評估AMG510聯合抗PD-1單抗治療KRASG12C突變患者的安全性和耐受性（CodeBreakTM101；NCT04185883）。期待研究結果的公布，也期待進一步的更多探索。

參考文獻：

1. Biernacka A, et al. Cancer Genet. 2016;209:195-198

2. Nadal E, et al. J Thorac Oncol. 2014;9:1513-1522.

3. Park S, et al. Korean J Intern Med. 2017;32:514-522.

4. Cancer Discov 2020;10:1084-1085

5. Immunity 2020 Jan 14;52(1):14-16

6. Nature 2019 Nov;575(7781):217-223

7. Briere et al.,2019

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