大工生命科學與藥學學院張嘉寧教授團隊在O-GlcNAc糖基化生物學...

2021-01-10 澎湃新聞
大工生命科學與藥學學院張嘉寧教授團隊在O-GlcNAc糖基化生物學功能研究中取得重要進展

2020-11-25 15:00 來源：澎湃新聞·澎湃號·政務

大連理工大學生命科學與藥學學院與華大基因近期在《Nature Communications》合作發表題為「Proteomic profiling and genome-wide mapping of O-GlcNAc chromatin-associated proteins reveal an O-GlcNAc-regulated genotoxic stress response」的研究論文，報導了O連接N乙醯葡糖胺（O-GlcNAc）糖基化在腫瘤細胞的基因轉錄重編程中的重要生物學功能。該研究首次以多層次組學視角全景式解析腫瘤細胞中O-GlcNAc糖基化控制複雜基因表達網絡中的有序規律，為更全面認識腫瘤等重大疾病的發生發展機制研究提供多組學數據，並將進一步有力指導新藥物靶點的發現。文章第一作者為劉宇博副教授和陳秋實博士，通訊作者為張嘉寧教授和任豔研究員。

染色質複合物的表觀修飾參與調控複製、轉錄等以DNA為模板的生命過程，在細胞命運決定過程中不可或缺。發現和解析染色質複合物新的表觀修飾有助於理解和揭示表觀遺傳的分子機制，是生命科學研究的熱點之一。近年來，染色質複合物被證明普遍存在可逆的O-GlcNAc糖基化修飾。張嘉寧教授團隊前期研究發現FOXA1、c-Myc、CEPBP等重要轉錄因子存在O-GlcNAc修飾，對腫瘤轉移、耐藥、增殖等惡性表型具有促進作用。在此基礎上，論文系統全面地描述和挖掘了O-GlcNAc糖基化的轉錄調控因子及其在腫瘤細胞應激反應中的功能，建立了以O-GlcNAc糖轉錄因子組為節點的全基因組範圍轉錄調控網絡，提示染色質蛋白O-GlcNAc糖基化可能是一種新的表觀遺傳密碼，O-GlcNAc糖基化對轉錄重編程的調控可能是腫瘤等重大疾病發生發展的重要環節和普遍規律。

為了解析O-GlcNAc修飾的生物學功能，論文在糖代謝標記技術的基礎上，發展了一種基於化學基因組學的多組學聯合分析新策略，實現了在全基因組範圍內深度剖析O-GlcNAc密碼與轉錄調控的關係。應用該策略，論文對基因毒應激反應前後腫瘤細胞的多組學進行貫通比較分析，發現了基因毒刺激誘導的O-GlcNAc染色質結合位點由增強子向啟動子轉移的變化規律及O-GlcNAc密碼的轉錄激活功能。其中，O-GlcNAc修飾調控的NRF1轉錄因子在該轉錄調控網絡中扮演關鍵角色。O-GlcNAc糖基化激活了該轉錄因子的染色質結合能力和轉錄調控功能，這對腫瘤細胞的基因毒耐受表型起到重要影響。

同時，該研究發展的化學基因組學新策略還將廣泛用於分析O-GlcNAc糖基化調控的生理過程和疾病演變過程的分子機制，為O-GlcNAc糖基化的生物學功能研究提供新方法。

以上研究工作的總體思路由張嘉寧教授、劉宇博副教授提出並實施，合作者華大基因任豔研究員和陳秋實博士在蛋白組學分析方面起了重要作用。生命科學與藥學學院碩士研究生張娜娜、曹禺負責糖代謝標記相關實驗，本科生李坤、郝欣雅、劉益民在論文的生物信息學分析中做出貢獻。該研究得到了國家自然科學基金、國家重大科技專項和大連理工大學基本科研業務費的資助和北京大學陳興教授的大力支持。

文章連結：https://www.nature.com/articles/s41467-020-19579-y

新聞來源：大工新聞網

編輯：王天姝

校對：白書彬

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