原創 醫學界ESMO報導組 醫學界腫瘤頻道
ESMO大會有哪些重要進展？看這篇就夠了！
9月19-21日，為時3天的2020年歐洲腫瘤內科學會（ESMO）會議今日將圓滿結束。本次會議上，眾多期待已久的重磅研究公布了結果，可以說為2020下半年腫瘤內科診療進展迎來大更新。在盛會落幕之際，小編給大家匯總了9大癌種的會議進展重點，一起學習。
一句道精華
非小細胞肺癌：奧希替尼耐藥有救了，「國藥之光」閃爍
胃食管癌：免疫扎堆衝擊一線，驚喜不斷
乳腺癌：三陰性乳腺癌迎來兩項重大成果
前列腺癌：精準靶向治療時代到來，治療思路革新
肝癌：國藥齊發力，中國癌中國治！
尿路上皮癌：PD-1耐藥有新方案
婦科腫瘤：「中國方案」來了，新藥有奇效
腎癌：靶向+免疫衝擊一線
黑色素瘤：免疫治療耐藥？不怕，「王炸組合」來救
01
非小細胞肺癌
1. EGFR一線驚現雙靶向口服藥，還能延長PFS！
在ESMO大會上公布了雙口服酪氨酸酶抑制劑（TKI）聯合一線治療EGFR突變晚期患者的研究，為EGFR治療帶來嶄新思路。CTONG1706（ACTIVE）研究由中山大學附屬腫瘤醫院張力教授在今年ESMO大會上進行報導。在這項III期研究中，納入了EGFR突變初治晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者，一線使用一代EGFR抑制劑吉非替尼聯合多靶點抗血管靶向藥阿帕替尼進行治療，對照組為吉非替尼單藥。
結果顯示，根據獨立放射學評估委員會（IRRC），雙靶向藥組的中位無進展生存期（PFS）優於單藥組，為13.7 vs 10.2個月（P=0.0189），達到了主要研究終點。根據研究者評估，雙口服TKI的中位PFS同樣得到延長（13.8 vs 12.0個月，P=0.0186）.
圖1 CTONG1706主要研究終點PFS的結果
兩組的客觀緩解率（ORR）相似，但值得注意的是，雙TKI組的療效明顯更持久，中位緩解持續時間達到12.9個月，而吉非替尼組為9.3個月（P=0.005）。驚喜的是，亞組分析顯示，雙TKI方案在合併TP53突變的亞組人群中展現了獲益趨勢，HR 0.56（95%CI 0.31-1.01），而且兩組的T790M突變率也相似，雙TKI在耐藥後也能較好地序貫使用奧希替尼。
2. EGFR/MET雙抗聯合第三代EGFR-TKI猛進，攻克奧希替尼耐藥
在今年ESMO大會上，公布了許多針對第三代EGFR-TKI奧希替尼耐藥的解決新方案。其中一項研究使用EGFR/MET雙功能抗體amivantamab聯合另一種三代EGFR抑制劑lazertinib用於治療初治或奧希替尼耐藥的患者。
結果顯示，在奧希替尼耐藥的患者中，該方案的ORR達到36%，臨床獲益率（CBR）達到60%，對於奧希替尼耐藥的患者，已經算是可觀的療效。在初治患者中，該方案的ORR達到100%。
將EGFR/MET抑制劑與三代EGFR-TKI，初步研究顯示能克服奧希替尼耐藥，在不化療的情況下達到了36%的ORR，未來可期。
圖2 雙藥治療奧希替尼耐藥的療效
3. 奧希替尼輔助治療早期NSCLC可預防腦轉移！ADAURA研究再次亮相
ADAURA研究可說是今年最火的早期肺癌研究。該研究納入了IB-IIIA期EGFR突變早期NSCLC患者，在術後接受或不接受輔助化療之後，序貫奧希替尼或安慰劑輔助治療持續3年。既往公布的研究結果顯示，與安慰劑相比，奧希替尼顯著延長了II-IIIA期患者的中位無病生存期（DFS），為未達到 vs 20.4個月（P＜0.0001），降低了83%的疾病復發或死亡風險（HR 0.17），達到主要研究終點。
在本次ESMO大會上，ADAURA研究進行腦轉移相關數據的亞組結果報導。經過22個月的中位隨訪時間，數據顯示，奧希替尼組有更少的腦病灶復發率（1% vs 10%）。奧希替尼組的顱內中位DFS未達到，安慰劑組為48.2個月（HR 0.18，P＜0.0001）。
圖3 ADAURA研究的顱內病灶DFS結果
4. AMG510再報數據，疾病控制率達91.2%，拿下KRAS指日可待
AMG510相信大家對這個藥並不陌生，它開創了歷史先河，在去年首次公布了對「不可攻克」靶點KRAS突變治療的驚人療效。今年ESMO大會更新了AMG510治療晚期NSCLC的研究結果。
結果顯示，在59例患者中，確認的ORR為32.2%，共有71.2%患者在治療第一周就出現腫瘤縮小！總人群疾病控制率（DCR）為88.1%。在960mg劑量組中的ORR為35.3%，DCR為91.2%。根據基線情況，這些患者的既往治療中位線數為3，能得出如此結果，已經非常不錯。
圖4 AMG510治療NSCLC初步結果
5. 三代ALK-TKI衝擊一線，延長PFS，提高顱內療效
ALK-TKI已經從一代研發到三代，並都在國外獲批上市。從適應證和指南推薦來看，一代、二代ALK-TKI都可用於一線治療，其中二代藥阿來替尼為優選。在ESMO大會上公布了CROWN研究結果，三代ALK-TKI也向一線進擊，ALK重排一線治療即將呈現「三代同堂」之勢。
這項III期研究納入了296例初治的ALK重排陽性晚期NSCLC患者，一線使用蘿拉替尼或克唑替尼進行治療。
經過18.3個月的中位隨訪時間，結果顯示，根據盲化的獨立評審委員會（BIRC）評估，蘿拉替尼顯著性延長了中位PFS（未達到 vs 9.3個月），降低了72%的疾病進展或死亡風險（HR 0.28，P＜0.001）。根據研究者分析，蘿拉替尼同樣延長了中位PFS（未達到 vs 9.1個月，HR 0.21），並且顱內的ORR達到83%之高，遠超過克唑替尼組的23%。其中，有71%（12例）具有可測量腦轉移病灶的患者使用蘿拉替尼達到顱內完全緩解（CR），體現出蘿拉替尼的驚人入腦能力。
圖5 CROWN研究的PFS結果
6. 「中國方案」閃耀ESMO，信迪利單抗+吉西他濱+鉑類取得一線成功
同濟大學附屬上海市肺科醫院周彩存教授在大會上匯報了ORIENT-12研究。這是一項隨機、雙盲、III期對照臨床研究，納入了357例初治晚期肺鱗癌患者，隨機分別接受信迪利單抗聯合吉西他濱+鉑類（GP）或安慰劑聯合GP進行治療。與既往不同的是，這項研究的化療使用了亞洲肺鱗癌人群更常用的GP方案，避開了紫杉類常引起的脫髮。
最新分析顯示，與安慰劑組相比，信迪利單抗組顯著延長了由IRRC評估的中位PFS，分別為5.5個月和4.9個月（HR 0.536，P< 0.00001），研究者評估的中位PFS分別為6.7個月和4.9個月（HR 0.532，P< 0.00001），達到預設的主要研究終點。
兩組的中位OS未達到，但信迪利單抗組較安慰劑組OS有獲益趨勢（HR 0.567，P=0.01701）。
兩組出現≥3級的不良反應發生率相似（86.6% vs 83.1%），未觀察到新的安全性信號。
圖6 ORIENT-12研究的PFS結果
7. PD-1+貝伐珠單抗+化療一線治療晚期非鱗NSCLC，顯著延長PFS
TASUKI-52研究納入了EGFR/ALK初治的晚期非鱗NSCLC患者，一線使用納武利尤單抗+貝伐珠單抗+紫杉醇+卡鉑或貝伐珠單抗+紫杉醇+卡鉑進行治療。
結果顯示，在550例患者中，免疫聯合組顯著延長了中位PFS，為12.12 vs 8.11個月（HR 0.56，P＜0.0001），兩組1年的PFS率為50.1%和30.2%，ORR為61.5%和50.5%。
02
胃食管癌
1. 兩項III期研究重磅登場，納武利尤單抗成功進階胃食管癌一線治療
在今年ESMO大會上，消化道腫瘤的進展可說是光彩奪目，成為大會今年最大亮點之一。其中，納武利尤單抗聯合化療一線治療胃食管癌的CheckMate 649和ATTRACTION-4研究同時公布了研究結果。
兩項研究分別是：CheckMate 649研究評估納武利尤單抗+化療vs化療一線治療晚期胃癌/胃食管交界處癌/食管腺癌的療效；ATTRACTION-4研究評估納武利尤單抗+化療vs化療一線治療晚期胃癌/胃食管交界處癌的療效。
CheckMate 649研究結果顯示，相比化療，納武利尤單抗+化療在PD-L1 CPS≥5患者中顯著延長了中位PFS（7.7 vs 6.1個月，P＜0.0001）和中位OS（14.4 vs 11.7個月，P＜0.0001），達到了主要研究終點。更令人滿意的是，在PD-L1 CPS≥1和全人群中，納武利尤單抗+化療組同樣做到了OS延長！
表1 CheckMate 649研究結果
ATTRACTION-4研究共納入了724例亞洲患者，結果顯示，納武利尤單抗+化療組較化療組顯著改善了中位PFS（10.5 vs 8.3個月，P=0.0007），達到主要研究終點。這兩項研究的成功為納武利尤單抗+化療組合奠定了一線治療胃食管癌的地位。
2. 另一勝利，帕博利珠單抗+化療一線治療食管癌成功提高OS、PFS和ORR
KEYNOTE-590研究評估了帕博利珠單抗+化療 vs 化療一線治療晚期食管癌（鱗癌或腺癌或Siewert 1型胃食管交界處腺癌）的療效，共納入了749例患者。
結果顯示，在食管鱗癌CPS≥10的患者中，帕博利珠單抗+化療組較化療組顯著延長了中位OS（13.9 vs 8.8個月，P＜0.0001），在食管鱗癌總人群中也延長了OS（12.6 vs 9.8個月，P=0.0006），在CPS≥10人群中延長了OS（13.5 vs 9.4個月，P＜0.0001）以及在總人群中延長了OS（12.4 vs 9.8個月，P＜0.0001）。
同時，在食管鱗癌、CPS≥10人群和總人群中，PD-1單抗+化療延長了PFS，分別為6.3 vs 5.8個月（P＜0.0001）、7.5 vs 5.5個月（P＜0.0001）和6.3 vs 5.8個月（P＜0.0001）。
以上不同人群的PFS及OS指標正是該研究的所有共同主要研究終點，帕博利珠單抗+化療治療都成功達到。
在總人群中，ORR為45.0% vs 29.3%，中位DOR為8.3 vs 6.0個月。研究數據來看，該方案做到了不同人群的全指標獲益。
03
乳腺癌
1. 將中位OS延長7.5個月，阿替利珠單抗+白蛋白紫杉醇取代一線化療地位
晚期三陰性乳腺癌（TNBC）由於缺乏有效的治療靶點，只能用傳統化療進行治療，但療效欠佳。在2019年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上，IMpassion130公布了PFS結果，改寫了晚期TNBC的一線用藥格局，隨後迅速獲得美國食品和藥品監督管理局（FDA）批准，用於PD-L1表達陽性的晚期TNBC一線治療。在今年ESMO大會上，該研究OS數據的更新再次為TNBC治療帶來震撼消息。這項III期研究納入902例初治的晚期TNBC患者，隨機分為PD-L1單抗阿替利珠單抗+白蛋白紫杉醇組或安慰劑+白蛋白紫杉醇組。
既往研究結果顯示，在總人群中，免疫聯合組成功延長了中位PFS（7.2 vs 5.5個月，HR 0.80，P=0.0025），在PD-L1表達陽性亞組中更是降低了38%的疾病進展或死亡風險（中位PFS為7.5 vs 5.0個月，HR 0.62，P＜0.001）。
本次結果更新顯示，中位隨訪時間達到18.8個月時，在總人群中免疫聯合組延長了中位OS（21 vs 18.7個月，HR 0.87，P=0.0770），展現出生存獲益的趨勢。
在PD-L1表達陽性的亞組，阿替利珠單抗組將中位OS延長了7.5個月（25.4 vs 17.9個月），降低了33%死亡風險（HR 0.67），並將3年的生存率提高了14%（36% vs 22%）。
這意味著，使用阿替利珠單抗+白蛋白紫杉醇的晚期TNBC患者，超過三分之一可以活過3年，對於TNBC而言是個重大突破。
圖7 IMpassion130研究的OS結果
2. TNBC後線不再無藥可治，新型抗體偶聯藥物（ADC）可將OS延長近一倍
今年ESMO大會上公布了新型ADC藥物sacituzumab govitecan（SG），出色的療效為TNBC後線治療帶來新希望。SG是一款針對Trop-2靶點的ADC藥物。在ASCENT III期研究中納入了529例既往接受過二線及以上化療的晚期TNBC患者，隨機接受SG或單藥化療（卡培他濱、艾立布林、長春瑞濱或吉西他濱）治療。
在納入的患者中，既往中位治療線數為4。結果顯示，在既往多線耐藥的難治性TNBC患者中，SG成功將中位PFS延長了數倍（5.6 vs 1.7個月，HR 0.41，P＜0.0001），同時還延長了5.4個月的中位OS（12.1 vs 6.7個月，HR 0.48，P＜0.0001）。此外，SG組的ORR達到了35%，相比之下化療組只有5%。在III期臨床研究中，抗Trop-2新型ADC藥物能在TNBC保底治療中取得優異的成績，未來發展前景值得期待。
圖8 SG治療三陰性乳腺癌的PFS結果
04
前列腺癌
1. 奧拉帕利治療前列腺癌取得重大突破，顯著延長OS
2020ESMO大會上，奧拉帕利治療晚期轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的III期臨床試驗（PROfound）結果公布，達到了主要終點。研究表明，相比於恩扎盧胺或阿比特龍，奧拉帕利顯著延長了患者的OS。
PROfound研究針對先前接受過恩扎盧胺或阿比特龍治療的mCRPC患者。這些患者被隨機2:1分為兩組，接受奧拉帕利或標準治療，當對照組患者出現疾病進展時也會接受奧拉帕利治療。
結果顯示，對於攜帶BRCA1, BRCA2 或ATM突變的mCRPC患者，相比於標準治療方案，奧拉帕利顯著延長了患者的中位OS（14.7 vs 19.1個月）。同樣地，對於所有患者來說，奧拉帕利同樣延長了患者的中位OS（14.0 vs 17.3個月）。
圖9 PROfound研究隊列1的OS結果
總的來說，相比於標準治療方案，奧拉帕利顯著了延長了mCRPC患者的OS，尤其對於攜帶BRCA1、BRCA2或ATM突變的mCRPC患者來說，效果更明顯。
2. Ipatasertib聯合阿比特龍延長PTEN丟失mCRPC患者的PFS
IPATential150是一項隨機對照、雙盲的III期臨床試驗，旨在評價ipatasertib聯合阿比特龍一線治療mCRPC的療效。
1101名患者被隨機分為兩組，一組接受ipatasertib+阿比特龍+潑尼松，另一組接受安慰劑+阿比特龍+潑尼松治療。
結果顯示，在PTEN丟失的患者中，ipatasertib+阿比特龍+潑尼松組患者的中位影像學PFS（rPFS）為18.5個月，明顯優於安慰劑+阿比特龍+潑尼松組的16.5個月。
圖10 IPATential150研究的rPFS結果
這一研究表明，對於PTEN丟失的mCRPC患者，ipatasertib+阿比特龍+潑尼松可以有效延長患者的PFS。
05
肝癌
1. 國產靶向藥物多納非尼數據更新，一線治療晚期肝癌療效可觀
索拉非尼是目前唯一被證明可以有效延長晚期肝癌患者的靶向藥物。而在本次ESMO大會上，國產靶向藥多納非尼與索拉非尼相比治療晚期肝癌，效果良好。
在這項開放標籤、隨機、平行對照的多中心臨床試驗中，對於之前沒有接受過系統治療的、Child-Pugh評分≤7的患者的、不可切除或轉移的肝細胞癌（HCC）患者，隨機胺1:1分為兩組，一組接受多納非尼，一組接受索拉非尼治療。
結果發現，接受多納非尼和索拉非尼治療的患者，6、9、12以及18個月的生存率分別為73.5% vs 72.5%、62.2% vs 57.7%、50.6% vs 45.0%、35.4% vs 28.1%。同時，亞組分析也顯示，多納非尼顯著延長了晚期HCC患者的OS。
表2 多納非尼vs索拉非尼的OS
這一結果表明，相比於索拉非尼，多納非尼用於晚期HCC患者的一線治療可以帶來更好的生存獲益。
2. 卡瑞利珠單抗治療晚期肝癌2年結果公布，患者持續緩解，生存獲益
此前，一項多中心、開放標籤、隨機對照的II期臨床研究顯示，對於此前接受過治療的晚期肝癌患者，卡瑞利珠單抗顯示出潛在的抗腫瘤活性（ORR 14.7%，6個月生存率74.4%）以及良好的安全性。而現在，該研究2年的隨訪結果也在此次ESMO大會上公布。
結果顯示，患者DoR率在12、18、24個月時，分別為68.3% (95%CI 47.7–82.2)、59.8% (95%CI 38.8–75.6)以及53.1% (95%CI 31.0–71.0)。患者的中位生存時間為14.2個月(95%CI 11.5–16.3)。18個月和24個月的生存率分別為41.3% (95%CI 34.6–47.9) 、33.7% (95%CI 27.3–40.2)。
圖11 卡瑞利珠單抗治療肝癌的OS結果
這一結果表明，在之後的隨訪過程中，接受過卡瑞利珠單抗治療的晚期患者，展現出持續緩解、長期生存的潛力。
06
尿路上皮癌
1. 對於化療和PD-1單抗無效的mUC患者，sacituzumab govitecan效果良好
Sacituzumab govitecan是一種抗體偶聯藥物。TROPHY-U-01是一項全球、開放標籤、多隊列的II期臨床研究，旨在評估sacituzumab govitecan治療晚期尿路上皮癌（mUC）的療效。而本次研究的結果主要針對其中的隊列1，即此前接受過鉑類化療和免疫檢查點抑制劑的治療的患者。
在113例接受治療的患者中，6例出現完全緩解（CR），25例部分緩解（PR），同時在肝轉移的患者中，ORR也達到了25%。中位緩解持續時間5.9個月(95%CI 4.7–8.6)，臨床獲益率37%，中位PFS和OS分別為5.4個月(95%CI 3.5-6.9)和10.5個月(95%CI 8.2–12.3)。不良反應耐受良好。
表3 TROPHY-U-01研究結果
這一研究結果表明，sacituzumab govitecan治療晚期mUC患者安全、有效，或許是mUC患者可能的選擇，不過下一步還需要III期臨床試驗數據來支持。
07
婦科腫瘤
1.尼拉帕利治療中國鉑敏感復發性卵巢癌，中位PFS達18.3個月
NORA研究由復旦大學附屬腫瘤醫院吳小華教授牽頭，在全國30家醫療中心開展，共納入265例以高級別漿液性復發性卵巢癌為主的鉑敏感患者，隨機接受尼拉帕利或安慰劑治療。
研究結果顯示，與安慰劑組相比，尼拉帕利組顯著延長了中位PFS：18.3 vs 5.4個月（HR 0.32，P<0.0001)。
亞組分析顯示，胚系BRCA突變的PFS延長更顯著：尼拉帕利組目前仍未達到中位值，安慰劑組為5.5個月（HR 0.22，P<0.0001)。非gBRCA突變亞組，尼拉帕利組對比安慰劑組PFS也有顯著延長：11.1 vs 3.9個月（HR 0.40，P<0.0001)。
圖12 NORA研究主要研究終點PFS的結果
所有預設亞組分析均顯示尼拉帕利較安慰劑有顯著的生存獲益。次要終點無化療間期（CFI）和至第一次後續治療開始時間（TFST）結果與主要終點PFS相一致，在尼拉帕利組均有顯著延長（HR分別為0.34和0.35）。
2. 哌柏西利+來曲唑治療ER+晚期子宮內膜癌，PFS延長5.3個月
在一項隨機雙盲的II期研究中，使用CDK4/6抑制劑哌柏西利聯合來曲唑或安慰劑聯合來曲唑治療雌激素受體陽性（ER+）的晚期/復發性子宮內膜癌患者。
結果顯示，在納入的77例患者中（其中15%既往用過內分泌治療），相比安慰劑組，哌柏西利組成功延長了中位PFS，為8.3 vs 3.0個月（HR 0.56，P=0.041）。兩組的24周DCR為64% vs 38%。
圖13 哌柏西利聯合來曲唑治療ER+子宮內膜癌的PFS結果
3.Tisotumab vedotin 治療r/mCC患者安全有效
轉移或復發性宮頸癌（r/mCC）是全球公認的難題，目前治療方案十分有限。innovaTV 204是一項II期臨床試驗，旨在評估抗體偶聯藥物Tisotumab vedotin治療r/mCC患者的療效。
接受過雙藥化療聯合貝伐單抗治療，進展後的r/mCRC患者，接受tisotumab vedotin 2.0 mg/kg 靜脈注射治療，每3周1次，直到疾病進展或出現不可耐受的毒性。
共101例患者接受了tisotumab vedotin治療，中位年齡50歲，其中63%的患者接受雙藥化療聯合貝伐單抗一線治療。經確認的ORR為24%，其中更有7%的患者完全緩解。DCR 72%，中位DOR 8.3個月，中位PFS 4.2個月，中位OS 12.1個月。副作用耐受良好。
這個結果表明，對於r/mCC，tisotumab vedotin展現出良好的耐受性，顯著的抗腫瘤活性，是一種非常有前景的r/mCC候選藥物。
08
腎癌
1. 納武利尤單抗+卡博替尼一線治療晚期透明細胞腎癌，延長PFS和OS
CheckMate 9ER III期研究納入了651例初治的晚期透明細胞腎癌（RCC）患者，一線使用納武利尤單抗聯合多靶點藥物卡博替尼（cabozantinib）或舒尼替尼進行治療。入組患者中，19.7%為高危，57.6%為中危，22.6%為低危。
研究結果顯示，納武利尤單抗+卡博替尼達到了所有三項療效評估終點。該組合將中位PFS顯著延長了一倍（16.6 vs 8.3個月，HR 0.51，P＜0.0001）。在生存結果方面，納武利尤單抗+卡博替尼的中位OS未達到，降低了40%死亡風險，並且獲益在各個危險因素分層和PD-L1亞組中都可見。
該組合的一線治療ORR達到55.7%，明顯優於舒尼替尼組的27.1%，其中8.0%患者達到CR（舒尼替尼組為4.6%）。兩組的中位DOR為20.2 vs 11.5個月。
圖14 CheckMate 9ER研究的PFS結果
該研究顯示，納武利尤單抗+卡博替尼的療效優於目前晚期RCC的一線標準治療方案，潛力可期。
09
黑色素瘤
1. 帕博利珠單抗+侖伐替尼治療PD-1經治黑色素瘤，ORR達31%
LEAP-004 II期研究納入了103例既往接受過PD-1/PD-L1單抗或CTLA-4單抗或其他療法後進展的晚期黑色素瘤患者，使用帕博利珠單抗連和侖伐替尼治療。入組的患者中，36.9%患者為BRAF V600突變陽性，61.2%患者既往接受過≥2線治療，32%患者接受過BRAF抑制劑±MEK抑制劑，28.2%患者既往接受過PD-1/PD-L1單抗和CTLA-4單抗治療。
結果顯示，BIRC評估的總人群ORR為21.4%，DCR為65.0%，中位DoR為6.3個月。在免疫治療耐藥的患者中，帕博利珠單抗+侖伐替尼治療的ORR達到31.0%。總人群的中位PFS為4.2個月，中位OS為13.9個月。
從以上數據來看，對於免疫治療耐藥的患者，使用同類藥物PD-1單抗帕博利珠單抗，再聯合上侖伐替尼可以取得令人滿意的療效。相信在未來，靶向+免疫組合可能是黑色素瘤的新突破方向。
表4 LEAP-004研究結果
參考信息：
https://www.esmo.org/meetings/esmo-virtual-congress-2020/programme
本文首發：醫學界腫瘤頻道
本文作者：愈順 ezreal
原標題：《2020ESMO最全總結：9大癌種又有哪些新突破？一文知曉！》
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