文 | 黎元
免疫療法因其療效持久、副作用低等優勢在眾多癌症創新療法中日益突出，其中阻斷PD-1/PD-L1檢查點的單克隆抗體已獲批治療多種癌症，但是仍有許多患者對這一療法反應差或根本沒有反應。
所以現在迫切需要一種具有靶向性且耐受性良好的免疫療法來將PD-1療法的益處擴展到更多的患者。目前研究人員正廣泛利用聯合療法來改善PD-1的阻斷功效和抗腫瘤免疫應答的持久性，但其中的很多組合療法卻具有更高的毒性。
6月24日，再生元在Science Translational Medicine以封面論文的形式發表了有關CD28雙特異性抗體聯合PD-1抗體的新研究進展。研究人員在動物模型中進行的臨床前研究中發現，新型CD28共刺激雙特異性抗體與抗PD-1療法西米普利單抗（cemiplimab）聯合使用，在多種癌症模型中可顯著增強抗腫瘤活性，產生長期的T細胞抗腫瘤記憶，且與系統細胞因子釋放症候群無關。
在結合免疫檢查點抑制劑（紫色）和CD28共刺激雙特異性抗體（綠色）聯合治療下，T細胞（黃色）與腫瘤細胞（活細胞為棕色，死細胞為藍色）之間的相互作用。CD28雙特異性抗體使腫瘤細胞與T細胞交聯，而免疫檢查點抑制劑可防止T細胞失活，從而促進對腫瘤細胞的殺傷作用。Waite等人證明這種免疫治療組合在多種癌症小鼠模型中都是安全有效的，包括那些對免疫檢查點抑制劑單藥治療耐藥的小鼠。（圖片來源：HRATCH ARBACH）
CD28為充分激活T細胞提供了一個眾所周知的強大通路。再生元所設計的CD28共刺激雙特異性抗體能用來橋接T細胞與癌細胞，通過CD28通路選擇性激活腫瘤位點中的T細胞，並協同增強抗PD-1療法和/或CD3雙特異性抗體的抗腫瘤活性。
今年1月8日，再生元曾在另一篇發表於Science Translational Medicine上的封面論文中描述了聯合CD28共刺激雙特異性抗體與CD3雙特異性抗體治療前列腺癌和卵巢癌的突破進展，凸顯了這種療法的治療潛力。
包括霍奇金淋巴瘤、肺癌、膀胱癌、卵巢癌和腎癌等在內多種癌症在治療之初可能對檢查點抑制劑產生反應，但很快會產生耐藥性。新論文中，在動物模型和細胞培養物中，CD28共刺激雙特異性抗體與西米普利單抗結合後治療前列腺癌（PSMAxCD28）或其它上皮癌（EGFRxCD28）均顯示T細胞的腫瘤殺傷作用增強了。最重要的是，這一組合克服了這幾種癌症對抗PD-1單藥治療的耐藥性。
PSMAxCD28雙抗與PD-1單抗治療協同作用，誘導抗腫瘤免疫（圖片來源：Science Translational Medicine）
EGFRxCD28雙抗與PD-1單抗協同作用誘導抗腫瘤免疫（圖片來源：Science Translational Medicine）
此外，T細胞基因分析，以及給接受了聯合治療的小鼠再次進行腫瘤移植，均證明治療後T細胞獲得了對癌細胞的長期記憶。而當單獨使用西米普利單抗治療時，這種長期T細胞免疫記憶的產生很有限。
"這項臨床前研究表明，對於那些通常對當前單藥治療具有耐藥性的癌症，我們的CD28共刺激雙特異性抗體與其它免疫療法結合使用可以觸發腫瘤的靶向消除，"再生元癌症免疫學研究高級主任D dimitris Skokos博士說，"相較於西米普利單抗單獨治療，西米普利單抗激活的T細胞加上CD28共刺激雙特異性抗體的抗腫瘤效果更深入、更持久。此外，系統細胞因子釋放歷來是CD28超激動劑（superagonists）的挑戰，而我們的動物研究中沒有觀察到系統細胞因子釋放症候群。「
再生元計劃在2020年針對三種不同的CD28共刺激雙特異性抗體候選藥物進行臨床試驗。第一個PSMAxCD28雙抗（REGN5678）聯合西米普利單抗治療前列腺癌的試驗正在進行中，包含幾個劑量遞增的患者治療隊列。此外，公司計劃在今年年底之前開始EGFRxCD28雙抗（REGN7075）聯合西米普利單抗治療實體瘤的臨床試驗，其中可能包括非小細胞肺癌、頭頸部鱗狀細胞癌、皮膚鱗狀細胞癌和結直腸癌。另一項臨床試驗將研究MUC16xCD28雙抗（REGN5668）聯合西米普利單抗或MUC16xCD3雙抗（REGN4018）治療卵巢癌的潛力。
參考資料：
1# Janelle C. Waiteet al. Tumor-targeted CD28 bispecific antibodies enhance the antitumor efficacy of PD-1 immunotherapy. Science Translational Medicine (2020)
2# Scientists test a 'bispecific' antibody that helps T cells zero in on treatment-resistant cancers（來源：Medical Xpress）