2020年07月29日訊 /
生物谷BIOON/ --默沙東（Merck & Co）近日宣布，美國食品和藥物管理局（
FDA）已授予缺氧誘導因子-2α（HIF-2α）抑制劑MK-6482突破性藥物資格（BTD），該藥是默沙東
腫瘤學管線中的一種新型候選藥物，用於治療與希佩爾·林道症候群（Von Hippel-Lindau disease，VHL症候群，VHL病）相關的透明細胞腎細胞癌（ccRCC）患者。此外，
FDA還授予了MK-6482治療VHL疾病的孤兒藥資格（ODD）。值得一提的是，導致發現HIF-2α的VHL生物學研究於2019年獲得諾貝爾生理學或醫學獎。
BTD是FDA在2012年創建的一個新藥評審通道，旨在加快開發及審查用於治療嚴重或威及生命的疾病並且有初步臨床證據表明該藥與現有治療藥物相比能夠實質性改善病情的新藥。獲得BTD的藥物，在研發時能得到包括
FDA高層官員在內的更加密切的指導，保障在最短時間內為患者提供新的治療選擇。
孤兒藥（Orphan Drug）是指用於預防、治療、
診斷罕見病的藥品，而罕見病是一類發病率極低的疾病的總稱，又稱「孤兒病」。在美國，罕見病是指患病人群少於20萬的疾病類型，罕見病藥物研發方面的激勵措施包括各種臨床開發激勵措施，如臨床試驗費用相關的稅收抵免、
FDA用戶費減免、
臨床試驗設計中
FDA的協助，以及藥物上市後針對所批准適應症為期7年的市場獨佔期。
此次BTD和ODD資格認定，基於評估MK-6482治療VHL相關ccRCC患者的一項II期
臨床試驗（NCT03401788）的結果。2020年ASCO年會上首次公布的數據顯示，MK-6482單藥治療表現出持久緩解，確認的客觀緩解率（ORR）為27.9%（17/61；95%CI:17.1-40.8）、中位緩解持續時間（DOR）尚未達到（範圍：9.1-39.0周）。
VHL症候群是一種罕見的影響多器官的
遺傳性疾病，會使患者面臨多種癌症的風險，包括腎細胞癌。癌症仍然是VHL症候群患者的主要死亡原因之一，目前還沒有批准的系統性治療方案，因此對新的治療方案存在著迫切需求。來自上述II期試驗的結果提供了MK-6482潛在益處的證據，並支持進一步研究這種HIF-2α抑制劑如何對這些患者發揮有意義的作用。
默沙東研究實驗室臨床研究副總裁Scot Ebbinghaus博士表示：「默沙東多樣化和廣泛的腫瘤學產品線致力於為有需要的患者提供創新的新療法。此次
FDA授予MK-6482的這些資格認定，支持了該藥在某些VHL疾病患者中靶向HIF-2α的潛力，這些患者目前的治療選擇有限，面臨良性
腫瘤以及包括腎細胞癌在內的多種癌症的風險。」
MK-6482（圖片來源：medchemexpress.com）
VHL症候群是一種罕見的
遺傳病，每36000人中就有一人患上這種病（全世界20萬例，僅美國就有1萬例）。VHL症候群患者有患良性血管
腫瘤以及包括RCC在內的多種癌症的風險。高達60%的VHL症候群患者發生RCC，這是VHL症候群患者死亡的主要原因。
腎細胞癌（RCC）是目前最常見的腎癌類型，10例腎癌中約有9例為RCC，10例RCC中約有7例為透明細胞癌（ccRCC）。據估計，2018年全球約有40.3萬例腎癌確診，約17.5萬人死於該病。據估計，僅在美國，到2020年就將有近7.4萬例新的腎癌確診病例、近1.5萬人死於該病。
VHL基因是一種重要的腫瘤抑制基因，其突變最早是在VHL症候群患者中發現的。VHL蛋白是一種腫瘤抑制蛋白，其失活可異常激活腫瘤患者體內的缺氧誘導因子-2α（HIF-2α）蛋白。這種VHL抑癌蛋白的失活在90%以上的ccRCC腫瘤中被觀察到，導致缺氧誘導因子（HIF）蛋白在癌細胞內積聚並激活，錯誤地發出缺氧的信號，這會激活血管形成，刺激
腫瘤生長。
MK-6482（前身為PT2977）是一種研究性、新型、強效、選擇性口服HIF-2α抑制劑，靶向抑制HIF-2α，阻斷細胞生長、增殖以及阻止異常血管形成。MK-6482由Petolon Therapeutics公司研製，默沙東在2019年5月以10.5億美元首付款、11.5億美元裡程碑款項將Petolon Therapeutics收購。
目前，MK-6482正在多個臨床研究中進行評估。除了治療VHL相關ccRCC的II期試驗（NCT03401788）之外，MK-6482臨床開發計劃還包括治療晚期RCC的III期試驗（MK-6482-005；NCT04195750）、治療晚期實體瘤包括晚期腎癌的I/II期劑量遞增和劑量擴展試驗（NCT02974738）。（生物谷Bioon.com）