新藥研發僅次於美國 日本這33款藥物只在本土上市!

2021-01-20 健康一線視頻網

新藥研發是一個漫長且艱辛的過程，日本作為全球第二大創新藥研發國家，僅次於美國，在1996年至2019年11月，累計批准新藥406個。10年內僅在日本上市的新藥也被日本公司所包攬。

近10年日本獨家上市的新藥

日本新藥以小分子化藥為主要驅動力

日本藥企，包括小野、協和發酵麒麟、中外製藥等都成功開發了不少創新生物藥，並獨立或合作在日本和歐美上市。日本藥品市場中包括抗體在內的生物藥銷售佔比僅為全球範圍內生物藥的約1/3，批准的抗體藥物約70%也來自非日本藥企，且僅在日本上市的新藥中小分子化藥佔90%。日本由於激勵生物技術研究商業化政策不夠完善，主要新藥研發企業還是以內部開發為主，生物新藥研發速度與歐美小型創新藥企相比較慢。

日本本土生物藥佔比（右）比全球生物藥佔比低（左）

獨家上市的3個抗腫瘤藥在歐美都遭遇滑鐵盧

在過去的10年裡，日本批准的新藥中抗腫瘤藥佔比最高，日本獨家上市的抗腫瘤藥僅有3個。

靶向FLT3-ITD罕見突變的AML小分子藥物Quizartinib是今年唯一僅在日本上市的抗腫瘤藥物，對FLT3-ITD選擇抑制活性高而本被寄予厚望，在EMA獲得孤兒藥和加速審評資格，在FDA獲得突破性療法和快速審評通道資格，但因在這兩個地區監管機構認為試驗數據有內在的偏差而不予以批准，使得第一三共在FLT3突變的AML的新藥開發上落後於諾華的Midostaurin和安斯泰來的Gilteritinib。Clinicaltrial上Quizartinib在歐美和中國的臨床試驗仍在進行。

Forodesine在2017年獲批用於T細胞淋巴瘤兒科患者，其通過靶向嘌呤核酸磷酸酶（PNP）以調節鳥苷核酸的磷解反應，導致細胞內核酸代謝失衡，進而誘發T細胞死亡，對B細胞數並無明顯變化，該基因層面的證據僅支持PNP作為治療靶點的應用，但卻無法全面反映該靶點的安全性信息。T細胞數量的下降直接導致感染風險的上升，部分患者還出現了由EBV病毒感染導致的次發腫瘤，極大地限制了該藥的臨床應用價值。因此，在美國和日本都停止了後續開發。

Miriplatin hydrate米鉑是脂溶性鉑類，溶於專用混懸液碘化油、肝動脈內給藥的第三代鉑類抗癌藥物，用於傳統肝動脈栓塞化療。由於歐美已有常用順鉑和多柔比星，米鉑在歐美並無太大的開發和取代價值，所以目前也僅用於日本患者。

有條件批准上市日本首款獨家基因療法

繼諾華的Kymriah後，今年日本通過有條件批准上市了第二款，日本自主研發的基因療法，Collategene，將肝細胞生長因子cDNA和將其轉染到人體細胞生成新的血管，用於治療嚴重肢體缺血，每年日本約有15萬糖尿病患者肢體缺血面臨截肢風險。此療法需要在5年內完成上市後評估獲得完全批准，目前在FDA也獲得突破性療法授予。日本也有各類與歐美相似的新藥加快審評政策。

美歐日新藥各類加速審評政策比較

比歐美競爭更激烈的SGLT-2抑制劑市場

僅在日本上市的創新藥適應症中佔比最高的是以II型糖尿病為主的內分泌代謝類疾病。糖尿病在日本屬於能高度滿足的疾病領域，發病率高且藥物支出費用高，是糖尿病新藥上市的驅動。目前日本市場上有6個SGLT-2抑制劑單方和3個複方。

近10年僅在日本上市的新藥治療領域

各類SGLT-2抑制劑有效性和安全性差別不大， 最早上市的Ipragliflozin憑藉著先發優勢，和在2018年與MSD的重磅炸彈藥物Sitagliptin的推出的複方，銷量持續上升。2014年3月24日一天了批准3個SGLT-2抑制劑，強生和田邊三菱合作的Canagliflozin和僅在日本上市的Luseogliflozin和Tofogliflozin，相對來說銷售經驗不及強生和田邊三菱。

日本市場主要SGLT-2抑制劑銷售額（單位：億日元）

註：2019年數據為根據往年銷售額預測

以解決病毒耐藥和被忽視的感染性疾病為重點

日本對於抗感染性疾病新藥的研發，主要致力於解決現有病毒耐藥和被忽視的熱帶疾病的感染性疾病新藥的研發，在新型抗菌製劑領域研發進展較為緩慢。

Lascufloxacin基於傳統喹諾酮類藥物進行改造，在保證臨床療效的同時降低副作用，對包括葡萄球菌、鏈球菌、卡他莫拉菌、流感嗜血桿菌、克雷伯菌、腸桿菌、嗜肺軍團菌、普氏菌等，其他支原體類如肺炎支原體等。Lascufloxacin對於上述致病微生物均有較好的抑制效果，但WHO其他危急致病微生物無作用Lascufloxacin是喹諾酮類的抗生素，目前也在向FDA提出申請。

Fosravuconazole是口服苯三唑類抗真菌藥物，在2018年被批准用於甲癬，是近20年來被批准用於甲癬的新口服療法，同時，也是唯一用於真菌性足菌腫的開發的新藥，這是一種重要的被忽視的熱帶疾病，不少中重度患者面臨截肢甚至死亡的危險，目前可用藥物酮康唑和伊曲康唑療效有限且不良反應嚴重， Fosravuconazole正在進行每周治療與伊曲康唑每天治療的療效對比。

Favipiravir聚合酶抑制劑，其作用機制主要是幹擾病毒的合成，是在抑制病毒釋放的奧司他韋的上遊，被批准用於用奧司他韋無效的甲型流感患者，另其名聲大噪的還有抗伊波拉病毒的作用，且被剛果採用作為伊波拉出血熱治療。

2010年日本批准了兩個抗流感藥物，都為神經氨酸酶抑制劑，一個是注射劑Peramivir，另一個是目前僅在日本上市的乾粉吸入劑Laninamivir，均可用於對奧司他韋耐藥的流感，前者退燒速度較快，後者為長效抑制劑，可僅單次給藥治療，目前也進入中國臨床急需境外新藥名單(第二批)。

參考資料：

1、FDA、PMDA官網

2、Pharmadigger資料庫

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