腎癌新藥!默沙東缺氧誘導因子(HIF-2a)抑制劑MK-6482治療透明細胞...

在大多數（約90%）ccRCC患者中，一種名為Von Hippel-Lindau（VHL）的抑癌蛋白不起作用，導致缺氧誘導因子（HIF）蛋白在癌細胞內積聚並激活，錯誤地發出缺氧的信號，這會激活血管形成，刺激腫瘤生長。

MK-6482（原名PT2977）是一種靶向抑制缺氧誘導因子(HIF)-2a的藥物，可阻斷細胞生長、增殖以及阻止異常血管形成。MK-6482由Petolon Therapeutics公司研製，默沙東在2019年5月以10.5億美元首付款、11.5億美元裡程碑款項將Petolon Therapeutics收購。

會上公布的這項研究中，中位隨訪13個月，有13例患者病情緩解，總緩解率（ORR）為24%（n=13/55），31例患者病情穩定。疾病控制率（DCR=完全緩解+部分緩解+穩定疾病）為80%（n=44/55）。55例患者中有38例（69%）出現腫瘤縮小。在低、中、高風險患者中均觀察到緩解：5例低風險患者中有2例、40例中等風險患者中有10例、10例高風險患者中有1例，接受MK-6482治療後病情獲得部分緩解。中位緩解持續時間（DOR）尚未達到，81%的緩解患者DOR≥6個月，16例患者（29%）持續治療超過12個月。總的來說，MK-6482治療導致的中位無進展生存期（PFS）為11個月，12個月無進展生存率為49%。低、中、高風險患者組的中位PFS分別為16.5個月、11.0個月、6.9個月。研究中，MK-6482的耐受性良好，安全性良好，顯示出良好的單藥治療活性。

該研究摘要的第一作者、丹娜法伯癌症研究所蘭克泌尿生殖腫瘤中心主任、哈佛醫學院Jerome和Nancy Kohlberg醫學教授Toni Choueiri表示：「一種新藥作為單藥療法，在所有風險類別中，無論是低、中、高風險還是在嚴重難治人群中，總緩解率為24%，這一數據是非常有希望的。」

Choueiri的導師兼合作者William G.Kaelin Jr.與另外兩名研究人員分享了2019年諾貝爾醫學獎，他們研究揭示了人體感知氧氣水平並啟動相關基因使人體適應缺氧的機制。

透明細胞腎細胞癌（ccRCC）是一種以惡性上皮細胞為特徵的腫瘤，其胞漿清晰，巢狀生長緊密，伴有複雜的樹狀血管。據Medscape報導，在過去的30年裡，RCC的發病率在歐洲和美國一直在上升，該病男性發病率高於女性。ccRCC的典型診斷年齡為60-64歲，但7%的散發性ccRCC是在40歲以下的人群中確診的。最常見的危險因素是吸菸、肥胖和高血壓。

最常見的腎病類型，治療也最為棘手

腎癌的發病率在人類泌尿系統中位於第3名，約佔惡性腫瘤的3%，高發於50~70歲的人群，每年導致90000多例患者死亡，且呈逐年遞增趨勢。而透明細胞腎細胞癌是腎細胞癌中最常見病理類型，約佔所有腎細胞癌的80%以上，是一種以惡性上皮細胞為特徵的腫瘤，其胞漿清晰，巢狀生長緊密，伴有複雜的樹狀血管。通常患者早期無任何症狀，20%~30%的患者在診斷時已發展或轉移，故預後較差；若是出現諸如血尿、腰痛等典型症狀時，已失去最佳的治療機會。

遺傳學研究證實，絕大多數（90%以上）的透明細胞腎細胞癌存在Von Hippel-Lindau（VHL）基因缺失。這種VHL基因功能缺失會導致缺氧誘導因子（HIF）蛋白在癌細胞內積聚並激活，錯誤地發出缺氧的信號，這會激活血管形成，刺激腫瘤生長。近些年來抗VEGF的受體酪氨酸激酶抑制劑的出現，使得晚期腎癌的靶向治療取得了突破。然而這些藥物多數是通過阻斷下遊促新生血管生成的因子來達到治療的目的。

MK-6482是一種什麼藥物呢？

MK-6482（原名PT2977）是一種靶向抑制缺氧誘導因子(HIF)-2a的藥物，可阻斷細胞生長、增殖以及阻止異常血管形成。靶向HIF-2α的原理來自以下觀察結果：90%的ccRCC患者具有VonHippel-Lindau抑癌基因蛋白。2VHL蛋白功能喪失導致HIF-2α激活。

01

臨床療效

1.客觀緩解率（ORR）為24%，其中經過確認的部分緩解（PR）患者為13例；31例患者（56%）評效為疾病穩定（SD），全組的疾病控制率（CR+PR+SD）為80%。

2. 52例具有基線和治療評估資料的患者中有35例（67%）觀察到腫瘤縮小。

02

不同風險分層療效

根據IMDC風險分層，5例低危患者中有2例達到PR（ORR為40%），40例中危患者中有10例達到PR（ORR為25%），10例高危患者中有1例達到PR （ORR為10%）；疾病控制率分別為100%、80%、70%。

03

PFS和DOR

1. 所有患者的中位無進展生存期（PFS）為11月；12個月的無進展生存率為49%。IMDC分期低危、中危和高危患者的中位無進展生存期分別為16.5、11.0和6.9個月。

2. 全組未達到中位緩解持續時間（DOR），6個月的療效緩解率預估為81%。16例（29%）患者的治療時間＞12個月。

圖2 按IMDC風險分層：從基線到目標的最大變化

MK-6482為多線治療失敗人群提供新的選擇

此次研究首次報告了初步用於晚期腎癌的I/II期臨床研究結果，顯示出較好的療效。在多線治療失敗（既往治療線數中位為3）的晚期腎透明細胞癌患者中，客觀有效率達到了24%，中位PFS時間達到11個月。研究所選擇的為既往免疫治療與抗血管靶向治療失敗的晚期腎透明細胞患者，這部分人群也是目前臨床較為棘手的人群，晚期腎癌的治療主要有免疫檢查點抑制劑及抗血管靶向藥，但接受過這兩類藥物後，尚無較好的三線治療推薦，以往的臨床研究也很少涉及。與2014年報導的GOLDE研究中的索拉菲尼三線治療的中位PFS時間3.6個月相比，本次研究的11個月已經相當不錯，能夠為這部分人群提供新的選擇。

HIF是一類介導細胞適應低氧狀況必需的轉錄激活因子，由α亞基和β亞基組成。研究已經證實, HIF-2α是調節腎癌新生血管生成的關鍵因子，在腎細胞癌（RCC）發展過程中起到驅動角色的關鍵轉錄因子。MK-6482是首個小分子HIF-2α抑制劑，既往動物研究已經發現該藥能夠抑制腎透明細胞生長使得腫瘤體積縮小。

此外，相對於目前的抗血管靶向藥物，主要都是針對下遊促新生血管生成的因子，而MK-6482能夠阻斷上遊通路，以達到更好的治療效果。目前抗血管靶向藥物能夠取得的效果，HIF抑制劑也同樣可以獲得不錯的療效。小編相信，未來將會出現更多關於晚期腎癌的研究成果問世，以造福受到病痛折磨的癌友們！

參考文獻

1.ChoueiriTK, Plimack ER, Bauer TM, et al. Phase I/II study of the oral HIF-2 α inhibitorMK-6482 in patients with advanced clear cell renal cell carcinoma (RCC).Presented at: GU Cancers Symposium; February 13-15, 2020; San Francisco, CA.Abstract 611.