Structure:HIF-2作用機製取得重大進展

2020-11-30 生物谷

2016年9月16日/生物谷BIOON/--低氧誘導因子（hypoxia-inducible factors, HIFs），如HIF-2，允許體內的細胞適應低氧環境。HIFs激活促進血管發育、促進氧氣運輸和促進營養物高效利用的程序。

1997年，美國德州大學西南醫學中心Steven McKnight博士和David Russell博士領導的一個研究團隊發現和描述了EPAS1基因編碼的蛋白HIF-2α，其中HIF-2α是HIF-2的主要組分。在之後的10年內，德州大學西南醫學中心Richard Bruick博士實驗室和Kevin Gardner博士實驗室解析出HIF-2α的結構。

利用德州大學西南醫學中心哈羅德-西蒙斯綜合癌症中心（Harold C. Simmons Comprehensive Cancer Center）的高通量篩選技術，科學家們已測試了20萬多種化學物以便觀察哪些化學物能夠幹擾HIF-2的活性，並鑑定出幾種潛在的化合物。

2014年，首個HIF-2抑制劑，即一種被稱作PT2385的口服藥物，在患有晚期或者說轉移性腎透明細胞癌（renal clear cell carcinoma）的病人體內開展臨床試驗。

在2016年9月初發表在Nature期刊的一項臨床前試驗（Nature, doi:10.1038/nature19796）中，Gardner等人證實在接種來自20多名患者的腎瘤的小鼠體內開展臨床前試驗，結果發現HIF-2抑制劑PT2399抑制一半小鼠體內的癌症生長，而且HIF-2抑制劑PT2399要比用於腎癌治療的標準治療藥物舒尼替尼（sunitinib）更加有效和耐受性更好。

這種最為希望的HIF-2抑制劑PT2399已被許可給Peloton治療公司（Peloton Therapeutics Inc.）。

儘管HIF-2抑制劑PT2399已開始開展臨床轉化研究，但是對HIF-2如何發揮作用仍然存在基礎的問題。

在一項最新的研究中，Gardner繼續針對HIF-2的HIF-2a組分開展研究。這項研究的關鍵部分是HIF-2a的藥物結合槽打破了很多控制蛋白通常如何摺疊和發揮功能的傳統規則。理解這種結合槽在不存在化合物的情形下如何保持開放狀態和它如何對人工配體和天然配體作出反應給蛋白如何針對它們的環境發生的變化作出反應提供新的認識。相關研究結果將於2016年9月22日在線發表在

Structure

期刊上。

為此，Gardner團隊與蛋白設計領域的專家們合作重新填充HIF-2a的內部：改造它的結合位點，從而有效地利用蛋白基團而不是藥物來填充這種結合槽。這些周圍的蛋白容納著這些修飾，從而對結構和動力學行為產生一系列影響。

Gardner說，「這項研究讓我們針對這種類型的配體結合槽的蛋白摺疊基本規則提供新的見解，給我們提供線索來設計新類型的基於蛋白的檢測器，這些檢測器對細胞信號作出反應，並且控制我們選擇的信號輸出值。」（生物谷 Bioon.com）

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