作者：聞亦非
10月7日,2019年諾貝爾生理學或醫學獎揭曉。來自美英的三位科學家威廉·凱林、彼得·拉特克利夫、格雷格·塞門扎，獲得這一獎項，以表彰他們「發現細胞如何感知和適應氧可用性」。 事實上，早在2016年，有著諾貝爾獎風向標之稱的「拉斯克基礎醫學獎」，就把基礎醫學獎授予了低氧誘導因子（HIF）的發現。
三位科學家的傑出貢獻，最大的受益者當屬相關疾病患者。而全球首款低氧誘導因子藥物新藥研發於2018年在中國獲準上市，當前國內已經有4家藥企正在開展HIF-PH抑制劑開發，首款低氧誘導因子藥物的評審經驗，將為我國其他HIF類新藥研發提供寶貴的經驗。
HIF催生腎性貧血新藥
三位獲獎人的工作，證明了由於氧氣水平改變引發的基因表達反應，與動物細胞內的氧氣水平之間存在直接耦合關係，從而允許透過HIF轉錄因子的作用，實現對於氧化反應的快速細胞層面響應。
這一開創性發現揭示了生命中最重要的適應過程的機制，為理解氧水平如何影響細胞代謝和生理功能奠定了基礎。三位科學家首次發現並完整闡述了缺氧誘導分子（HIF）信號通路在機體應對氧濃度改變中的相關作用機制，為貧血、心血管疾病、黃斑退行性病變以及腫瘤等多種疾病開闢了新的治療靶點。
全球範圍內出現的幾個新藥均以HIF為靶點，這其中，已在中國開展Ⅲ期臨床試驗的自主研發新藥羅沙司他，是全球首個低氧誘導因子藥物。
就在今年7月，新英格蘭醫學雜誌上刊登的兩項由上海瑞金醫院腎臟內科陳楠教授發起的腎性貧血新藥—羅沙司他的臨床試驗，即是得益於三位科學家的研究基礎。作為國家一類創新藥，全球首個口服低氧誘導因子脯氨醯羥化酶抑制劑（HIF-PHI），已於2018年12月在國內上市，用於透析患者的腎性貧血治療。該藥通過抑制低氧通路中HIF2a脯氨醯羥化酶的活性，減少HIF2a的降解，使HIF2a低氧通路持續活化，促進內源性EPO生成，增強鐵利用率，從而改善慢性腎臟病患者貧血。
陳楠教授團隊及其全國多中心合作同仁，歷經8年，克服重重困難，經過確定全國合作單位、討論並制定臨床研究方案、指導各單位進行臨床研究、以及收集數據、數據分析和大量學術分析討論等艱辛過程，對於低氧誘導因子脯氨醯羥化酶抑制劑（HIF-PHI）-羅沙司他治療慢性腎臟病（CKD）患者腎性貧血進行了多中心、大規模的全國臨床研究，確認療效，完成了該藥的II期及III期臨床試驗，肯定了羅沙司他對腎性貧血的療效，推動了藥監局的審批，使其成為首個中國率先批准的國際原創新藥。
中國藥企接力HIF新藥研發
該藥在中國的首發上市，意味著我國首次成為全球首批First-in-class原創新藥的國家，這在新藥註冊史上具有裡程碑意義，標誌著中國藥品審評審批能力具備國際水平。
這也為中國醫藥企業研發低氧通路新藥創造了有利條件，國內企業中，恆瑞醫藥（600276 SH）、東陽光藥（01558 HK）和三生製藥（01530 HK）的HIF-PH抑制劑已經處於臨床階段或是剛剛IND階段；杭州安道藥業剛被批准臨床。
作為一款全球首創新藥，roxadustat在中國率先實現透析與非透析慢性腎臟病貧血患者的全面應用，為廣大中國慢性腎病群體帶來全新的治療突破。目前在中國CKD患者人數超過1億，其中超過100萬患者是終末期，需要接受透析或腎移植治療，98.2%的透析患者為合併貧血，52.1%為非透析患者合併貧血，治療藥物主要是鐵劑和促紅素，主要的給藥方式均為注射。
因此羅沙司他的潛在市場很大，科睿唯安曾預測該產品在2022年的銷售額將達20億美元，EvalutePharma分析師認為本品的銷售峰值可達58-81億美元。目前國內企業開發的產品仍處於臨床早期，仍需長期關注相關產品開發。
目前，roxadustat正被開發用於多種類型貧血的治療。roxadustat治療骨髓增生異常症候群（MDS）相關貧血在美國和歐洲處於III期臨床開發階段，在中國處於II/III期臨床開發階段；roxadustat治療化療誘導性貧血（CIA）在美國處於II期臨床開發階段。