獨家專訪！基因編輯獲諾獎，其商業化發展3點關鍵

獨家專訪！基因編輯獲諾獎，其商業化發展3點關鍵

來源：藥智網|露露君

近日，國外兩位女性科學家發現了基因技術中的超級工具——CRISPR/Cas9基因剪刀，一舉獲得2020年諾貝爾化學獎，基因編輯技術再次走入人們視線。

基因編輯技術是通過精確識別靶細胞DNA片段中靶點的核苷酸序列，利用核酸內切酶蛋白對DNA靶點序列進行切割，從而完成對靶細胞DNA目的基因片段的精確編輯。目前，Editas Medicine、Intellia Therapeutics、eGenesis等公司，均在白血病、癌症等領域，布局研發管線，以試圖解開基因編輯謎團，探索生命科學奧秘。

作為國內首批運用CRISPR/Cas基因編輯技術進行基因藥物及診斷產品開發的企業，高聖生物醫藥早在2013就進行了CRISPR技術相關研究，目前已經升級到CRISPR/CAS13a。近日，藥智訪談獨家專訪了高聖生物醫藥董事長周勇，聽聽他眼裡的「基因魔剪」。

高聖生物醫藥董事長周勇

一、記者：基因編輯技術發展前景是怎麼樣的？高聖如何布局？

周勇：基因編輯技術獲諾獎，不負眾望、實至名歸。目前研究最多的是，在人類疾病診斷及治療中的應用。隨著科學家對疾病致病機理和基因編輯越來越深刻的認識，以及對基因編輯方法的不斷改良，基因編輯逐漸從實驗室走向臨床的廣泛應用。

值得注意的是，隨著CRISPR-Cas機理的逐步揭示和新的Cas酶（Cas12/Cas13/Cas14）的發現，科學家們發現這個系統非常強大，可以精準高效地實現基因編輯，比如對某個基因的敲除、插入和替換等，而CRISPR系統的序列特異性識別能力已經被應用在越來越多的領域，相比前兩代基因編輯技術ZFN與TALEN，新一代CRISPR技術具有成本低、製作簡便、快捷高效的優點，非常有助於基因定點編輯技術的商業化發展，被稱為編輯基因的「魔剪」。國際幾大CRISPR技術公司也紛紛與諾華、Juno、拜耳等製藥公司合作，在商業化道路上不斷探索。

在CRISPR的優化以及應用上，中國一直走在前面，目前，CRISPR/Cas9技術已發展到了CRISPR/Cas12/Cas13/Cas14等改進系統。該技術未來商業化發展關鍵有3點：第一，CRISPR-Cas9系統作為一種應用廣泛的研究工具，擁有強大的基因定位能力，催生出了一條疾病的快速分子診斷的新賽道，特別是新發現的Cas12/Cas13/Cas14，使得CRISPR系統在病原體的快速診斷和腫瘤基因檢測領域的應用潛力巨大；第二，基因編輯技術可以做轉基因疾病動物模型更好地做新藥效果測試,藉助CRISPR，可以更容易得到細胞模型、動物模型，無論是小鼠模型，還是非人靈長類動物模型，比以前快捷高效很多。通過基因編輯我們可以很快速地獲得非人靈長類動物模型，這些模型肯定與人類越來越接近，可以幫助科學家發現更多的寶貝；第三，與現在最火的細胞治療技術「CAR-T」配合，對健康供體T細胞進行編輯改造，從而製備大量CAR-T細胞供不同患者治療使用。

高聖醫藥從2013年開始瞄準CRISPR技術，引進並組建起一支研發隊伍，搭建起了CRISPR/Cas靶向基因修飾藥物開發平臺，成為國內首批運用CRISPR/Cas基因編輯技術進行基因藥物及診斷產品開發的企業與平臺，現已升級到CRISPR/CAS13a，擁有基因編輯相關發明專利7項。

在分子診斷領域，高聖旗下威斯騰診斷通過運用CRISPR/Cas9技術，開發出全國首創快速螢光原位雜交（FISH）腫瘤診斷試劑盒，該試劑盒創新性地將Cas9基因定位功能與腫瘤病理診斷金標準FISH技術完美結合，實現腫瘤靶標的精準定位定量檢測，與原來的普通原位雜交試實驗方案相比，可從3-5天濃縮到1小時內，兼顧了精準、快速、簡便、成本低的市場優勢，非常有利於腫瘤病理診斷金標準FISH的普及，其應用前景廣闊。

除了CRISPR-Cas9，近幾年來還發現了一些新的系統，找到了Cas家族的其它一系列核酸酶Cas12/13/14，Cas12/13/14普遍存在第二個酶活結構域，當蛋白正確結合到靶向序列時，能夠激活這一結構域，切割探針小分子，實現從待檢序列信息到螢光信號的轉化。基於它們的這一特點，在醫學檢測領域需要靶向檢測已知序列的情況下，能夠實現普通實時定量PCR所無法達到的靈敏度，擺脫對實時定量PCR儀的依賴。今年新冠疫情爆發，高聖醫藥CRISPR研發團隊成功研發基於CRISPR/Cas13a分子診斷技術的新冠病毒快速核酸試劑盒，該技術將CRISPR/Cas13a系統原理創新應用於新冠病毒核酸檢測上，設計能夠特異性識別新冠病毒的嚮導RNA（結合的Cas13a蛋白），如果樣本裡有新冠病毒的存在，與之結合的嚮導RNA就會激活Cas13a蛋白去剪切所有RNA，根據此特性可達到靈敏、快速檢出新冠病毒的目的。

在疾病治療與新藥研發領域，高聖醫藥以CRISPR/Cas技術為核心，立項布局，包括CRISPR/Cas9靶向敲除人PD-1免疫治療、CRISPR/Cas9抗B肝病毒基因藥物研發，CRISPR/Cas9抗C肝病毒基因藥物等。

二、記者：體外診斷已成為精準醫療的首要一環，在您看來，國內體外診斷行業的現狀如何？有哪些發展機遇？

周勇：近幾年IVD行業得到了迅猛發展，已經成為醫療市場最活躍的行業之一，其中分子診斷是體外診斷的重要組成部分，基於分子診斷高特異性和高靈敏度等特點，已成為臨床檢驗診斷學的熱門研發方向。但與國外行業巨頭相比國內企業仍然缺乏自己的核心技術，對於上遊的原料價格沒有定價權，一些前沿技術被國外巨頭壟斷。

對於企業來說，要形成極具市場競爭力的核心技術，並逐漸將其應用於疾病早期快檢。並且要時刻關注領域的前沿進展，把握著企業的發展方向，除了把國際項目引進來之外，也讓更多地項目走出國門。

分子診斷行業未來有很多發展機遇，在遺傳性疾病、感染性疾病的診斷，以及腫瘤診斷方面具有獨特的優勢和價值，將朝著高效、準確、靈敏和無創的方向發展，其技術優勢和巨大潛力也將極大的推動現代檢驗醫學的發展，並在更深層次上揭示疾病的本質，指導臨床診斷和治療，未來市場發展不可預計。

三、記者：作為深耕醫藥行業20年的專家，在您看來，創新藥研發難點、痛點有哪些？

周勇：隨著13億多人口的醫療保障水平不斷提高，我國生物醫藥產業蘊藏著巨大的市場空間，但與世界先進國家相比，我國生物醫藥產業在創新藥物的研發還存在一些差距。

全球創新藥起步於上世紀末，1980年以來，製藥行業法規不斷完善使得仿製藥的臨床研究成本大幅上升，迫使仿製藥生產企業尋求新的出路，各大傳統藥企也紛紛布局新藥研發尋求轉型升級。但是創新藥研發需要高投入、高水平人才、以及周期長等特點，也讓我國生物醫藥企業在開發創新藥物過程中面臨諸多痛點、難點。

1、高層次人才引進問題。

一款創新藥物的成功面世，往往需要經歷靶標篩選、臨床前研究、臨床試驗、臨床審批、新藥申請、上市及檢測，每一環節都需要大量人才，特別是複合型高層次人才。所以吸引高層次人才、留住優秀人才、培養實用型人才對一家生物醫藥企業來說顯得尤為重要。

企業應深深意識到人才對於創新藥研發的重要性，建立起自己的科技專家庫，包括國內外、多學科專家顧問團隊，聯合開展研發項目的國際合作，建立和完善人才激勵措施和培養計劃，以推動創新藥物的研發進程。

2、新藥研發方向的市場細分定位。

如今，信息透明化程度越來越高，新藥熱門靶點往往會受到眾多藥企的高度關注，導致同質化研發現象嚴重，競品短期內蜂擁而至，創新藥的市場競爭越來越激烈。所以市場定位、創新藥項目發現、管線構建等對於國內創新藥企業的發展至關重要，更多的企業選擇與國內外頂尖的研究機構合作進行管線和領先技術平臺的快速布局，另外國內企業也開始更多關注全球範圍的first-in-class或Best-in-class潛力藥物，只有進行研發方向的細分與切割，未來產品上市以後才經得住市場的檢驗。

3、專項資金加持，助力新藥研發。

創新藥研發是一項高門檻、高投入、高風險、長周期的精細化工程，很多優秀的研發項目由於資金鍊供應問題都止步於臨床前階段。高聖醫藥旗下「高創匯」生物醫藥專業眾創空間與早期藥物發現與孵化中心，可以對一些有價值的臨床前早期項目進行投資與孵化。希望今後更多有眼光的創投機構和上市企業能夠一起對生物醫藥產業投資埠前移，也把一些投資機會留給未來有前景的臨床前早期項目。助推這一些早期項目邁過生物醫藥研發的「死亡之谷」，可以讓更多有價值的創新藥，可以順利進入臨床研究階段乃至獲批上市。

四、記者：在競爭激烈的CRO行業，高聖生物醫藥能夠牢牢佔據市場份額的原因在哪裡？競爭優勢表現在哪幾方面？

周勇：目前我國人源化模式動物及藥效學評價細分CRO賽道優質企業較少，高聖醫藥根據市場需求，結合人源化模式動物的特色，聚焦「人源化模式動物藥物篩選、早期藥物發現及藥效學評價CRO體系及平臺」建立，形成市場差異化的CRO服務體系，有利於資源的優化配置，彌補了CRO市場細分賽道空白。

一方面，高聖醫藥擁有豐富的模式動物資源，具有自主智慧財產權基因編輯模式動物模型30餘種，應用領域涉及腫瘤、傳染病、免疫、心血管等疾病的藥物篩選及藥效評價。另外我們具有成熟的基因編輯模式動物製作技術和經驗，形成了高效的動物模型構建方法庫，建立了完善的疾病模型以及人源化動物模型庫，可根據客戶需求提供有效的動物模型並進行藥效學評價、安全性評價（GLP）、致癌性評價等。

另一方面，在早期藥物篩選方向我們擁有靶標發現及藥物篩選平臺，擁有siRNA/shRNA/cDNA文庫可以進行高通量高內涵功能基因組以及小分子先導化合物篩選，發掘潛在新藥靶點，如激酶小分子抑制劑等。其次，利用我們與澳大利亞高校合作的海洋化合物粗提物庫和中藥單體化合物庫可進行先導藥物篩選。另外，依託我們與美國天普大學團隊共建的QPatch-16離子通道/生物膜片鉗篩選工作站，能夠進行中通量篩選(MTS)、對各種離子通道藥物的初、次級篩選、先導化合物的發現和優化、藥物的安全評價、藥物靶點的定位等。同時，高聖醫藥還擁有全球獨家的納米抗體庫和蛋白製備工藝，也可以對外開放進行疾病治療新靶點的納米抗體序列篩選，以及後期的蛋白表達、抗體製備相關服務。

五、記者：您認為CRO企業如何實現價值最大化？

周勇：藥物研發每個階段都需有很多細節支撐，CRO企業的使命就是助力藥企完成各個環節的研發工作，目前我國CRO產業正處於滲透率不斷提高，快速發展的時期，保守估計，未來幾年中國CRO行業市場增幅20%左右，市場規模接近1000億元。

要保證CRO企業在競爭激勵的市場環境中脫穎而出，實現價值最大化，重要的是挖掘自己在細分CRO市場的競爭強項。打個比方，現階段CRO市場非常缺乏人源化模式動物及藥效學評價細分賽道的優質CRO企業，主要原因是對於企業來說，該細分領域既需要有生命科學領域高學歷背景的專業人才，也需要熟練掌握高難度技術（如分子、病理等）的技術人才，因此限制了該環節的商業化發展，而此環節又是新藥研發過程中非常重要且必不可少的。因此，緊緊抓住市場痛點和空白領域，發揮出自身的核心競爭優勢，開闢出具備市場競爭力的CRO細分服務，才能實現價值最大化，才能在市場中站穩腳跟。

另一方面，作為早期藥物發現與篩選CRO企業，可以為客戶提供生物醫藥研發更為上遊的機制研究、靶點驗證、通路研究、功能驗證。通過分子生物學、細胞生物學、基因組學術等技術為客戶提供完美及多元化的服務。為客戶在創新藥研發之路上為客戶排雷、掃雷，降低研發風險。和客戶形成協同效應，搭建有自己特色化與一體化兼併的優勢CRO平臺。

生醫藥物與大健康行業當下是最具有發展機遇的時期，作為CRO企業負責人，最重要的是有一顆對生物醫藥行業熱愛的心，具備自我學習能力和知識更新的能力，有戰略眼光和行業解讀能力，定能揚帆遠航，一舉成功。

專家簡介

周勇，教授、碩士生導師，重慶市創新創業領軍人才，澳大利亞新南威爾斯大學聯合PI，全國生物醫藥產業園區聯盟副秘書長，威斯騰生物轉化研究院執行院長、高聖生物醫藥董事長。

具有醫學，藥學，基礎科學研究，分子生物學，細胞生物學，病理學，蛋白組學，企業經營戰略管理等多學科背景和豐富的生物醫藥項目管理、成果轉化實戰經驗。擔任全國多家生物醫藥產業園區產業顧問和評審專家，多次參與國家「863」、「973」等重大專項科研項目，主持多項重慶市產業研發項目以及自然科學基金項目。專注於腫瘤早篩、快速診斷產品，以及納米抗體藥物開發，多年潛心研究，形成多項企業核心競爭技術，以第一發明人申請生物醫藥相關發明專利 50 餘項。

獲得重慶市高層次特殊人才支持計劃人選、重慶市科技創新創業領軍人才、重慶市2019年年度新銳渝商等榮譽，現任中國抗癌協會腫瘤代謝專委會委員、中國毒理學會常務理事等職位。

責任編輯：魚腥草

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