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【Ref: Almiron Bonnin DA, et al. Oncogene. 2017 Nov 20. doi: 10.1038/onc.2017.404. [Epub ahead of print]】
膠質瘤幹細胞（GSCs）的自我更新是膠質瘤對放療或化療產生耐受和復發的重要因素。缺氧是高級別膠質瘤微環境的標誌性特點，已證明與GSCs的自我更新有關。但目前缺氧調控GSCs自我更新的機制仍未明確。美國達特茅斯蓋澤爾醫學院分子和系統生物學的DA Almiron Bonnin等研究發現，血管內皮生長因子（VEGF）等分泌因子在缺氧環境中對GSCs的自我更新起重要作用，結果發表在2017年11月的《Oncogene》在線上。
作者首先在體外細胞實驗中發現，缺氧環境內的膠質瘤細胞表達的缺氧誘導因子（HIF-1α）能夠提高信號傳導與轉錄激活因子3（Signal Transducer and Activator of Transcription，STAT3）的活性，加強GSCs的自我更新（圖1）。
圖1. HIF-1α調控STAT3活化增強GSCs的自我更新。
接著，作者觀察到缺氧條件下GSCs分泌VEGF顯著增多。因此認為，VEGF的分泌可能是影響STAT3活化的原因。選擇性抑制VEGF的分泌，可見STAT3活化程度降低，同時GSCs的自我更新下降。進一步研究發現，在移植同種膠質瘤的小鼠體內，分別使用蛋白轉運抑制劑BFA和Ras相關C3肉毒素基質1（RAC1）抑制劑EHT-1864，VEGF表達量顯著減少，腫瘤生長速度減慢，小鼠存活時間延長 （圖2）。
圖2. BFA和EHT抑制VEGF分泌，減緩腫瘤生長速度，延長實驗動物生存時間。
最後，作者比較在分泌因子抑制劑作用下的缺氧環境與正常環境中的膠質瘤基因表達，進一步驗證抑制分泌因子對緩解缺氧的重要作用。同時篩選出19個膠質瘤缺氧基因標誌物，建立缺氧標誌物評分方式；並利用TCGA資料庫選取580例GBM患者數據，評估缺氧程度與GBM預後的密切相關（圖3）。
圖3. BEA和EHT抑制膠質瘤幹細胞的缺氧標誌物，提高GBM患者生存期。
綜上所述，缺氧環境能夠誘導VEGF等因子的分泌，激活STAT3，從而促進GSCs的自我更新。分泌因子可能是潛在治療靶點，可有效地抑制膠質瘤對放療或化療的耐受性和控制復發，是治療高級別膠質瘤的新途徑。
（中南大學湘雅醫院董思遠編譯，復旦大學附屬華山醫院王知秋教授審校，《神外資訊》主編、復旦大學附屬華山醫院陳銜城教授終審）
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