責編 | 酶美
膠質瘤是最常見的原發性中樞神經系統腫瘤，雖發病率低，但致死率極高。膠質瘤患者中異檸檬酸脫氫酶I（IDH1）突變機率很高。在低級別膠質瘤患者和繼發性膠質母細胞瘤患者中，IDH1突變的比例可達到70%左右，但目前缺乏針對IDH1突變型膠質瘤的選擇性治療方法。IDH1突變導致酶促反應的顯著改變，催化α-酮戊二酸（2-KG）大量轉化為2-羥基戊二酸（2-HG），並引起細胞代謝系統的顯著改變。IDH1突變引起顯著的代謝組改變，提示腫瘤細胞依賴特異的代謝途徑完成細胞生物學過程。針對IDH1突變中變化的代謝途徑進行藥物幹預，將可能提示全新的膠質瘤治療方案。
近日，由中科院大連化學物理研究所的許國旺研究員和美國國家癌症研究所的楊春章研究員領導的合作團隊在PNAS上發表了題為Triptolide suppresses IDH1-mutated malignancy via Nrf2-driven glutathione metabolism的工作。該研究團隊發現IDH1突變的癌細胞中，由抗氧化應激轉錄因子（Nrf2）調控的穀胱甘肽合成代謝通路十分活躍。通過體外和體內研究發現，對穀胱甘肽合成代謝途徑進行藥物幹預，可使IDH1突變的癌細胞凋亡，並提出了治療IDH1突變型膠質瘤的新策略。
研究發現，IDH1突變後，會催化2-KG大量轉化為腫瘤代謝物2-HG，同時消耗還原型NADPH。NADPH在生物體內有消除活性氧簇（ROS）的作用，IDH1突變削弱了其消除ROS的能力。為了維持ROS的穩態，IDH1突變後其他抗氧化途徑會更加活躍。體外研究發現，在IDH1突變的膠質瘤幹細胞（TS603）中，與ROS清除相關的基因表達整體上調，其中調控穀胱甘肽合成的基因SLC7A11上調最為顯著（圖1）。此外，抑制SLC7A11基因的表達，會影響穀胱甘肽的合成，從而引起IDH1突變型膠質瘤細胞的凋亡。
圖1. IDH1野生型和突變型的膠質瘤幹細胞中，與ROS相關基因的表達情況。
穀胱甘肽合成代謝受轉錄因子Nrf2的調控，是重要的抗氧化代謝途徑。抑制Nrf2的轉錄活性，可減少穀胱甘肽的合成。雷公藤甲素（Triptolide）是從雷公藤中提取的一種二萜環氧化合物，是高效的Nrf2抑制劑。在體內和體外模型中發現，雷公藤甲素幹預的IDH1突變膠質瘤細胞中，Nrf2的轉錄活性被抑制，與穀胱甘肽合成代謝相關的基因（GCLC、GCLM和SLC7A11）表達顯著下調，穀胱甘肽合成途徑被破壞（圖2），細胞內的氧化損傷增加，從而導致細胞凋亡，抑制腫瘤的生長（圖3）。
圖2. 在IDH1突變型膠質瘤細胞中，雷公藤甲素（Triptolide）抑制穀胱甘肽的合成
圖3.在小鼠模型中，雷公藤甲素（Triptolide）抑制IDH1突變型膠質瘤的生長。
IDH1突變是人類惡性腫瘤常見的基因異常，膠質瘤以外，在急性髓系白血病，膽管癌和軟骨肉瘤中也十分常見。該研究闡述了抑制Nrf2調控的穀胱甘肽代謝通路對腫瘤治療的重要性，同時為治療IDH1突變的惡性腫瘤提供了一種新的思路。