責編 | 酶美
血管系統是構成中樞神經系統的重要部分，能夠給大腦提供充足的氧氣和營養物質。在人體大腦發育過程中，血管再生伴隨著神經系統的發育，一旦大腦血管再生受到幹擾，會產生一系列疾病例如中風，失明，癌症等。在時間發育上，大腦的血管系統的成熟過程伴隨著膠質細胞（少突膠質細胞和星形膠質細胞）的分化成熟過程，提示膠質細胞中存在某種調節血管系統的機制。
2019年諾貝爾生理學獎授予了研究缺氧誘導因子（Hypoxia-induce factor, HIF）的科學家。HIF 是人體細胞的氧氣感受器，儘管在正常情況下細胞內一直在產生大量的HIF，但是由於被VHL等蛋白複合修飾後降解而無法發揮作用，一旦VHL的功能降低後HIF就會大量累計繼而進入細胞核激活下遊基因表達促進血管再生等現象。
儘管前期體外實驗研究表明大腦少突膠質細胞的缺氧誘導因子能夠通過Wnt/β-catenin信號通路來調控血管再生，同時少突膠質細胞分泌的血管內皮生長因子（VEGF）對於血管再生好像不起作用【1】，但是在體的膠質細胞缺氧誘導因子如何調控血管再生不是很清楚。同時用於調節血管再生的Wnt蛋白的細胞來源也不是很清楚。
2020年4月24日，加州大學戴維斯分校聯合北加州Shriners兒童醫院的Fuzheng Guo團隊在Nature communication上發表了題為「Glial type specific regulation of CNS angiogenesis by HIFα-activated different signaling pathway」 的研究論文，首次在體內闡明了膠質細胞中的缺氧誘導因子如何調控血管再生。
該團隊首先利用一系列的轉基因動物模型證實了激活少突膠質細胞的HIF能夠促進血管再生，然而後續的實驗數據卻表明HIF激活並沒有上調Wnt/β-catenin信號通路。但是，研究人員卻發現血管內皮生長因子（VEGF）顯著上升。為了進一步探索少突膠質細胞缺氧誘導銀子調控血管再生的在體機制，研究人員利用雙敲除實驗動物研究證明少突膠質細胞的HIF是通過VEGF而不是WNT信號通路來調控血管再生。最後，研究人員發現激活星形膠質細胞的HIF也能促進血管再生，而且證實星形膠質細胞的作用是通過WNT信號通路來產生的。
雖然早在2015年Fuzheng Guo團隊發表的文章【2】就驗證了升高的缺氧誘導因子能夠上調血管再生，但是在少突膠質細胞中，正常生理水平的HIF是否對血管生成至關重要呢？這一點還不十分明確。所以，在少突膠質細胞中，研究人員通過轉基因動物模型同時敲除HIF1α和HIF2α，發現在中樞神經系統中各部分的血管生成密度顯著下降，但是單獨敲除HIF1α和HIF2α卻沒有影響，進一步說明HIF1α和HIF2α具有相互補充作用。
接下來，研究人員利用VHL基因敲除動物作為病理性上調HIF的模型。為了驗證Wnt/β-catenin通路是否為HIF下遊表達基因，他們做了大量體內外實驗證實了Wnt/β-catenin通路在HIF升高的各種模型中並沒有任何變化。有趣地是研究人員卻發現血管內皮生長因子（VEGF）顯著上升，進一步利用轉基因動物模型，研究人員證實了敲除血管內皮生長因子能夠降低由HIF產生的血管生成。反過來，研究人員通過敲除WNT的產生卻未能對HIF的血管生成有何作用。
星形膠質細胞是佔大腦含量最多的一類膠質細胞，通過利用VHL敲除動物，研究人員發現HIF也能夠增加星形膠質細胞的血管生成，而且發現WNT信號通路顯著地上升。進一步轉基因動物模型研究證實WNT敲除模型能夠顯著降低由HIF上調的血管生成。因此，在星形膠質細胞中，HIF 是通過調控WNT信號通過來產生新生的血管。
總結來說，雖然膠質細胞的HIF都能上調血管再生，但是少突膠質細胞和星形膠質細胞分別通過作用下遊的VEGF和WNT信號通路來產生新生的血管。
加州大學戴維斯分校博士後張升以及Boyung Kim為該論文的共同第一作者，加州大學戴維斯以及北加州Shriners兒童醫院的Fuzheng Guo教授為該論文的通訊作者。