大腦發育過程中，產生神經元和膠質細胞的神經幹細胞稱為「放射狀膠質神經幹細胞」(rNSC).在大腦中rNSC存在兩個增殖區,其中之一就是海馬DG區.近年來,儘管科學界一直對成年後神經再生這一現象產生質疑,這不但沒有降低該領域的熱度,反而持續受到廣泛關注。
在海馬DG區中存在興奮性顆粒細胞、苔蘚細胞、抑制性神經元、星形膠質細胞等多種細胞成分,構成了獨特的stem niche cell微環境（1） 。與預想的一樣,這些stem niche cell的信號可以調控海馬的神經再生。
2012年美國約翰霍普金斯大學醫學院細胞工程研究所神經科學部Juan Song(當時她還是幹細胞領域傑出華人科學家宋洪軍教授的學生)發現表達小清蛋白中間能神經元調控海馬神經再生（2）。
然而在海馬DG高度表達一種稱為膽囊收縮素（CCK）中間神經元，釋放抑制性神經遞質GABA和神經肽CCK.
2020年9月1日已經在北卡羅來納大學教堂山分校拿到教職的Juan Song在Neuron雜誌上延續了之前的工作，進一步揭示神經肽CCK是如何通過作用於星形膠質細胞調控放射狀膠質神經幹細胞的增殖分化過程的（3）。
來自於參考文獻3：病毒載體工具標記CCK神經元
研究人員通過Cre酶依賴的病毒工具與CCK-Cre工具小鼠聯用解決了長期以來標記CCK的脫靶問題.利用化學遺傳學技術慢性激活CCK神經元後,DG腦區rNSC出現明顯的去極化,放電頻率增加。之前研究表明海馬DG區高度表達CCK受體，因此他們阻斷了CCK受體，上述去極化作用消失了。但是，阻斷CCK受體並不影響CCK神經元的激活，表明rNSC的去極化作用並不依賴於抑制性神經遞質，而是依賴於CCK受體信號。
慢性激活CCK神經元後會引起stem niche cell怎樣的變化呢？研究人員通過鈣成像記錄系統發現在激活CCK神經元後並不引起顆粒細胞的活性，但是明顯降低苔蘚細胞的神經元活動，並直接增加星形膠質細胞的活性，這種增加作用也是依賴於CCK受體信號。
來自於參考文獻3：光纖鈣成像記錄海馬星形膠質細胞的鈣離子活動
根據這個實驗結果，他們進一步特異性激活星形膠質細胞也能促進rNSC的去極化作用。藥理學手段阻斷星形膠質細胞信號通路後，這種去極化作用也就消失了。因此在星形膠質細胞中存在與rNSC相關的「黑匣子」。其中很大可能是星形膠質細胞釋放的膠質遞質-D-絲氨酸和穀氨酸。這種推測隨後被證實：通過阻斷穀氨酸受體後上述去極化作用明顯減弱。
事實上並沒有這麼簡單！原來是穀氨酸受體激活了能夠促進rNSC增殖分化的MAPK/ERK1分子信號通路。這樣一來，原本靜息狀態的rNSC被星形膠質細胞釋放的膠質遞質激活了MAPK/ERK1信號，促進了神經幹細胞的穩定增殖、分化。
研究人員利用病毒沉默了CCK的表達後活化的星形膠質細胞的數量增多，但是rNSC的增殖、分化成神經幹細胞的數量卻在減少。單細胞測序結果發現沉默了CCK後富集表達差異性基因主要是A1型星形膠質細胞相關的炎症因子。正是這些炎症阻礙了rNSC的增殖、分化過程。
總的來說，本文揭示了神經肽CCK對星形膠質細胞的「雙面」作用：
CCK的增加促進星形膠質細胞的穀氨酸遞質的釋放，進而增強MAPK/ERK1信號，促進了神經幹細胞的穩定增殖、分化；而在CCK的減少，反而促進了星形膠質細胞的活化，釋放的炎症因子阻礙了神經幹細胞的「進步」。
參考文獻：
1. Song, J., Olsen, R.H., Sun, J., Ming, G.L., and Song, H. (2016). Neuronal
Circuitry Mechanisms Regulating Adult Mammalian Neurogenesis. Cold
Spring Harb. Perspect. Biol. 8, a018937.
2. Song, J., Zhong, C., Bonaguidi, M.A., Sun, G.J., Hsu, D., Gu, Y., Meletis, K.,
Huang, Z.J., Ge, S., Enikolopov, G., et al. (2012). Neuronal circuitry mechanism
regulating adult quiescent neural stem-cell fate decision. Nature 489, 150–154
3. Asrican et al., Neuropeptides Modulate Local Astrocytes to Regulate Adult Hippocampal Neural Stem Cells, Neuron
(2020), https://doi.org/10.1016/j.neuron.2020.07.039