2019年10月26日訊/
生物谷BIOON/---神經
幹細胞(neural stem cell)是指存在於神經系統中，具有分化為神經神經元、星形膠質細胞和少突膠質細胞的潛能，從而能夠產生大量腦細胞組織，並能進行自我更新，並足以提供大量腦組織細胞的細胞群。需要注意的是，在腦脊髓等所有神經組織中，不同的神經
幹細胞類型產生的子代細胞種類不同，分布也不同。 神經
幹細胞的治療機理是：（i）患病部位組織損傷後釋放各種趨化因子，可以吸引神經幹細胞聚集到損傷部位，並在局部微環境的作用下分化為不同種類的細胞，修復及補充損傷的神經細胞。由於缺血、缺氧導致的血管內皮細胞、膠質細胞的損傷，使局部通透性增加，另外在多種黏附分子的作用下，神經幹細胞可以透過血腦屏障，高濃度的聚集在損傷部位；（ii）神經幹細胞可以分泌多種神經營養因子，促進損傷細胞的修復；（iii）神經
幹細胞可以增強神經突觸之間的聯繫，建立新的神經環路。
神經幹細胞應用中存在的問題：建立的神經幹細胞系絕大多數來源於鼠，而鼠與人之間存在著明顯的種屬差異；神經幹細胞的來源不足；部分移植的神經幹細胞發展成腦瘤；神經
幹細胞轉染範圍的非選擇性表達及轉染基因表達的原位調節等等。
基於此，小編針對近年來神經
幹細胞研究取得的進展進行一番盤點，以饗讀者。
1.SN2019：在活小鼠中首次鑑定出壽命高達90天的神經幹細胞在一項未正式公開的研究中，瑞士蘇黎世大學神經科學家Gregor Pilz觀察到神經幹細胞在年輕的活體小鼠的大腦中變成了神經元，這一壯舉在不久前還被認為是不可能的。他的最新實驗表明小鼠的大腦中還有另一群自我更新的神經幹細胞，其中的一些神經幹細胞的壽命比他之前記錄的首批神經
幹細胞的壽命要長。Pilz於2019年10月22日在美國芝加哥舉行的神經科學學會（Society for Neuroscience）
會議上討論了這個結果。如果得到證實的話，它可能有助於揭示在動物衰老過程中神經發生---產生新的神經元---的變化。
新生神經元（黃色、橙色和紅色）位於神經幹細胞（綠色）附近。這些神經元在兩個月的時間裡在成年小鼠的海馬體中生長，圖片來自University of Zurich。
過去的研究已鑑定出不同的神經幹細胞群體，但是追蹤它們在活體小鼠大腦中隨時間變化的情況卻一直很困難。海馬體中存在這些幹細胞的部分稱為齒狀回（dentate gyrus），位於大腦深處，因此科學家們必須移除位於它上方的組織才能觀察活體小鼠中的神經幹細胞，並且他們需要示蹤劑對他們想要觀察的這些特定的
幹細胞進行標記。
在2018年發表在Science期刊上的一篇論文（Science, 2019, doi:10.1126/science.aao5056）中，作為蘇黎世大學Sebastian Jessberger實驗室的一名博士後研究員，Pilz及其同事們描述了他們如何監測經過在Ascl1驅動下表達的綠色螢光蛋白（GFP）標記的神經幹細胞發生的細胞分裂。Ascl1蛋白在神經分化中起作用。據報導，這些神經
幹細胞經歷「快速的神經
遺傳爆發（neurogenetic burst）」，從而使得它們在兩個月或更短的時間內平均產生5個神經元，然後在小鼠大腦中消失。
相比之下，在他們的最新實驗中，Pilz及其同事們追蹤的一些神經幹細胞的壽命相對較長。這些神經幹細胞經過在Gli1驅動下表達的GFP標記，在長達90天的時間裡會產生五個神經元，隨後才消失。Gli1蛋白也在神經發生中起作用。Pilz告訴《科學家》雜誌，這些結果表明，齒狀回中的神經幹細胞存在「多樣性」。他所在團隊的研究也開始揭示有關分子和細胞差異的細節，這些差異決定著神經
幹細胞一旦開始分裂就可以存活多長時間，並且還可能為衰老過程中導致神經發生水平下降的細胞機制提供線索。
2.Nature：挑戰常規！新研究揭示可讓皮層中的祖細胞返老還童大腦皮層是我們認知過程的控制中心。在胚胎發生過程中，數十種具有不同功能的神經元聚集在一起形成驅動我們思想和行為的神經迴路。這些神經元由祖細胞產生，而且祖細胞以非常精確的順序依次產生它們。雖然神經科學教科書確立了這種特化過程的不可逆轉的性質，但是，在一項新的研究中，來自瑞士日內瓦大學（UNIGE）的研究人員如今提供了相反的證據。事實上，當祖細胞被移植到幼鼠胚胎中時，它們恢復了過去的技能並恢復青春（或者說返老還童）。通過揭示一種意想不到的祖細胞可塑性，他們揭示了大腦如何構造自己。從長遠來看，這些研究結果為受損皮層迴路的再生開闢了新的視角。相關研究結果於2019年8月29日在線發表在Nature期刊上，論文標題為「Temporal plasticity of apical progenitors in the developing mouse neocortex」。
日內瓦大學醫學院基礎神經科學系教授Denis Jabaudon的實驗室專注於大腦皮層的發育。去年五月，他的團隊已經在Science期刊上揭示了控制祖細胞相繼產生不同類型皮質神經元的時間模式。「這一次，我們研究了這些祖細胞的潛在可塑性。祖細胞成熟的規則是一成不變的嗎？或者這些細胞在某些情況下能否經歷一次時間退後並再次產生過去的神經元類型？」
為了解決這些問題，這些研究人員將晚期小鼠胚胎的祖細胞移植到更早期的小鼠胚胎中，正如神經科學家們在20世紀90年代所做的那樣，但這次取得相反的結果：他們發現祖細胞能夠在新環境中恢復青春。「通過使用更精確的細胞分離技術，我們能夠鑑定出作為真正的幹細胞發揮作用的祖細胞。一旦進入新的環境，它們就會恢復青春，變得與非移植的祖細胞基本相同。因此，細胞所處的環境才是恢復青春的真正源頭。此外，他們確定了負責這種細胞恢復青春的分子機制：Wnt蛋白。Jabaudon說，「我們知道Wnt信號轉導對於讓
幹細胞處於未分化狀態非常重要，但在這項新的研究中，它似乎可以通過逆轉細胞成熟過程而更進一步。」
3.Nature：科學家成功逆轉大腦幹細胞的衰老過程 有望開發返老還童新方法近日，一項刊登在國際雜誌Nature上的研究報告中，來自劍橋大學的科學家們通過研究揭示了隨著年齡增長大腦僵硬程度的增加導致大腦幹細胞功能異常的分子機制，同時研究者還開發出了一種新方法能將老化的
幹細胞逆轉回年齡健康狀態；相關研究結果有望幫助研究人員理解機體大腦的老化過程以及如何開發治療年齡相關大腦疾病的新型療法。
隨著機體年齡增加，肌肉和關節都會變得僵硬，這就會使得日常活動變得更加困難，本文研究表明，我們的大腦也是如此，與年齡相關的大腦僵硬對大腦幹細胞的功能或許有著重要影響。文章中，研究人員對年輕和老化大鼠的大腦進行研究闡明了年齡相關大腦僵硬對少突膠質前體細胞（OPCs，oligodendrocyte progenitor cells）功能的影響。OPCs是一類對維持正常大腦功能非常重要的大腦
幹細胞，其對於髓磷脂的再生也非常重要，髓磷脂是神經組織周圍的脂肪鞘，在多發性硬化症中髓磷脂的再生常常會被損傷，機體老化對這些細胞的影響常常會誘發多發性硬化症的發生，這些細胞的功能在老化的健康人群中同樣會下降。
4.Nature：衰老大腦中T細胞的浸潤或會引發神經幹細胞功能異常在健康的成年人中，組織特異性的幹細胞能夠補充損傷的組織並維持器官的可塑性。在大多數哺乳動物成年大腦的兩個區域中（側腦室腦室下區和海馬體的齒狀回），神經幹細胞能夠產生新的神經元從而促進大腦的可塑性及認知能力；然而目前關於成年人類大腦中通常是否會產生新的神經元仍然存在一定的爭議，哺乳動物大腦中神經幹細胞的增殖會隨著年齡增長而不斷減少，最終就會導致新產生的神經元水平的下降，而研究人員並不清楚其背後的分子機制。近日，研究者Dulken等人在Nature雜誌上刊文闡明了小鼠大腦中神經幹細胞的微環境如何影響
幹細胞的增殖。
化大腦中的幹細胞常常會發生功能失調，與年輕幹細胞相比起分裂的可能性更小一些；然而，神經幹細胞的內在特性仍然保持穩定，年輕和老化的神經幹細胞在體外依然擁有相似的分化和增殖潛力；幹細胞通常位於稱之為生境的特殊微環境中，生境由多種分子及能與幹細胞相互作用促進其分裂、生存和功能的其它細胞組成，目前研究人員並不清楚神經幹細胞微環境中所發生的年齡相關的改變，因此目前尚未解決的一個問題就是，這種微環境的改變是否會驅動年齡相關的
幹細胞功能異常。
研究者Dulken等人通過對成年小鼠大腦的腦室下區進行研究調查了衰老如何影響神經
幹細胞生境中不同的細胞類型，文章中，研究者利用單細胞RNA測序的技術分析了年輕和老年小鼠生境中單一細胞中基因的表達狀況，在對小膠質細胞和少突膠質細胞中的基因表達模式進行分析時，研究者在年輕和老年小鼠機體中觀察到了全基因組的差異。
此外研究者還發現，T細胞或許存在於老年小鼠大腦（並非年輕小鼠的大腦中），成像分析揭示，T細胞與神經幹細胞非常接近，研究者還發現，在老年人大腦中，T細胞會浸潤到與小鼠大腦中T細胞浸潤區域相同的位點，相關研究發現提高了研究者闡明T細胞影響老化
幹細胞的可能性，這一研究結果也非常有趣，因為健康的大腦通常會被血腦屏障所包裹，這個邊界會嚴格調節進入到大腦中的物質，而血液中的免疫細胞通常並不會跨越血腦屏障。
5.PLoS Biol：揭示CRL4促進神經幹細胞重新激活機制在一項新的研究中，來自新加坡和美國的研究人員描述了果蠅中休眠的神經幹細胞如何被激活並產生新的神經元。他們描述了參與重新激活果蠅中休眠的神經
幹細胞的過程和分子。如果這種機制也適用於人類，那麼這一發現可能有助於發生腦損傷或神經元丟失的人群。相關研究結果近期發表在PLoS Biology期刊上，論文標題為「CRL4Mahj E3 ubiquitin ligase promotes neural stem cell reactivation」。論文通訊作者為杜克-新加坡國立大學醫學院神經科學與行為障礙項目副主任Hongyan Wang副教授。
圖片來自Ye Sing Tan。
Wang及其同事們研究了在果蠅幼蟲期在發育中大腦中起作用的因素。他們發現一種稱為CRL4的蛋白複合物對於神經幹細胞的重新激活至關重要，這是因為它下調一種通常讓神經
幹細胞處於休眠狀態的途徑。他們發現CRL4與
腫瘤抑制蛋白Warts---這種途徑中的一種核心成分---形成一種蛋白複合物，而且還發現CRL4讓Warts遭受靶向降解，從而觸發神經
幹細胞重新激活。
喚醒休眠神經
幹細胞的能力可以刺激新的神經元產生，以便彌補帕金森病或阿爾茨海默病等神經退行性疾病中的腦損傷或神經元丟失。未來的研究還需要確認CRL4及其調節的途徑在哺乳動物大腦中以類似的方式起作用。
6.Cell Rep：揭秘大腦幹細胞被激活的分子機制眾所周知，我們的大腦並不善於再生因損傷或疾病而丟失的細胞，儘管利用神經
幹細胞（NSCs）進行治療有望替代丟失的細胞，但科學家們需要了解這些細胞在大腦中的作用方式，以便能夠開發出有效的治療方法。
近日，一項刊登在國際雜誌Cell Reports上的研究報告中，來自普利茅斯大學的科學家們通過研究闡明了神經幹細胞從通常的休眠狀態「醒來」並開始活動的分子機制，神經幹細胞能在大腦中產生神經元細胞和周圍的神經膠質細胞，通過理解神經
幹細胞的工作機制，研究人員或有望開發出新型療法來加速神經元和神經膠質細胞的再生過程。
這項研究中，研究人員通過對果蠅進行研究發現，一種能形成複合體的特殊分子STRIPAK對於促進神經幹細胞再度激活非常重要，STRIPAK，即紋蛋白互作的磷酸酶和激酶（Striatin-interacting phosphatase and kinase），其在包括真菌和人類等多種有機體中都存在，研究者在比較果蠅大腦中休眠和激活的神經
幹細胞的基因信息時發現了這一點。
隨後研究者發現，STRIPAK組分能夠扮演一種開關來關閉休眠狀態並開啟重激活狀態；研究者Claudia Barros博士認為，目前將這一研究成果轉化到人類療法中還有很長一段路要走，目前研究人員並不是非常清楚神經幹細胞如何協調多種線索來變得活躍並指導多種大腦細胞產生，這些
幹細胞在整個生命周期中都存在，主要出於休眠狀態，因此了解其工作機制對於理解細胞再生至關重要。
7.Science：新研究揭示未分化細胞命運決定的機制眾所周知，人體的所有細胞都是由原始的
幹細胞群體分化而來。這些原始的，未分化的細胞如何選擇他們的最終命運？幾個世紀以來，這個問題引起了生物學界的關注。根據6月7日發表在《Science》雜誌上的一篇文章，基於對小鼠神經嵴組織的研究，作者表明細胞在「 成年之旅」中面臨著多種競爭選擇，並在達到最終目的地之前執行一系列「二元決策」。
「一個祖細胞可以成為任意類型的細胞，但這種選擇是如何實現的？」哈佛醫學院Blavatnik研究所生物醫學信息學副教授，高級研究員Peter Kharchenko說。 「我們的研究反映了細胞選擇背後的分子邏輯。我們相信我們的研究結果可以幫助我們了解細胞如何將自己定 位於特定的命運以及細胞分化過程中可能出現的問題。」
研究表明，神經嵴細胞的決定分三個階段進行：競爭
遺傳程序的激活爭奪細胞的偏好，逐漸偏向其中一個程序。研究人員警告說，在這一點上，他們的研究結果僅與神經嵴細胞有關，但可以探索相同的方法來了解其他組織中的細胞分化。他們補充說，尚不清楚其他組織 ，器官和生物是否遵循類似的細胞分化機制。他們說，除了揭示生物學中的一個基本問題之外，這項研究結果還可以幫助說明
幹細胞中出現的錯誤，進而導致細胞惡化事件的發生。因此可以培育治療用途的人工神經組織提供新技術。
8.Gene Dev：科學家成功「喚醒」沉睡中的神經幹細胞 解鎖大腦的再生潛能近日，一項刊登在國際雜誌Genes & Development上的研究報告中，來自日本京都大學的科學家們通過對小鼠的大腦化學機制進行研究發現，基因表達的起起伏伏或會讓神經
幹細胞從睡夢中醒來，相關研究結果有望幫助科學家們理解大腦再生的潛力，並開發治療多種神經性疾病的新型療法。
研究者Ryoichiro Kageyama說道，在我們之前並沒有科學家們能直接將胚胎中的活性幹細胞與失活的休眠
成體幹細胞進行對比，深入研究後，研究人員重點關注了一種在成體細胞中強烈表達的名為Hes1的蛋白質，正常情況下，其會抑制名為Ascl1蛋白質的產生，其中一小部分是由活性幹細胞周期性產生的。隨著時間延續監測這兩種蛋白質的產生，研究人員就發現了一種波形模式，其能促進
幹細胞甦醒並轉化成為大腦中的神經元細胞。
當研究者敲除了製造Hes1所需要的
遺傳代碼後他們發現，細胞就開始製造更多的Ascl1蛋白質，隨後其就會激活幾乎所有的神經幹細胞，研究者Kageyama表示，最關鍵在於相同的基因同時負責這些幹細胞的活性和靜息狀態，只有表達的動力學才會在其二者之間有所不同，更好地理解不同表達動態模式下的調節性機制或能幫助研究者開啟休眠的
幹細胞，並利用其來治療一系列神經變性疾病。（生物谷 Bioon.com）