Cell:染色體外非編碼DNA促進神經膠質瘤發生

2020-12-04 生物谷

2019年11月23日 訊 /生物谷BIOON/ --致癌基因通過不斷的自我複製，產生足夠能力將正常細胞轉變為癌細胞。長期以來，科學家一直注意到，當致癌基因不斷複製時，它們還會從拷貝中提取出一些額外的DNA。但是，目前尚不清楚額外的DNA是否有助於癌症的發生於發展。

 

近日，加州大學聖地牙哥分校醫學院和凱斯西儲大學醫學院的研究人員使用人膠質母細胞瘤腦腫瘤樣品，表明所有這些額外的DNA對於維持致癌基因的激活以及促進癌細胞的生存能力十分重要。

 

這項研究發表在《Cell》雜誌上，它幫助解釋了為什麼藥物通常對某些癌症類型有效而對其他癌症無效。

 

Gertrude Donnelly Hess腫瘤學教授，共同作者Peter Scacheri博士說：「我們一直在將致癌基因作為治療的靶點，但事實證明，我們也應該考慮針對相應的開關。」

 

當人類基因組首次被完全測序時，許多人驚訝地發現它所包含的基因比DNA片段少得多。事實證明，基因組中人類DNA的其餘部分（非編碼區）在調節和增強蛋白質編碼基因活性方面起著十分重要的作用。

 

在這項研究中，研究人員重點分析了致癌基因EGFR，該基因在成膠質細胞瘤，侵襲性腦癌和其他癌症中特別活躍。當EGFR的拷貝在腫瘤中堆積時，它們傾向於呈環狀DNA的形式，並且與染色體分離而存在。

 

（圖片來源：Www.pixabay.com）


加州大學聖地牙哥分校醫學院醫學院教授，神經系統疾病主任，醫學博士Jeremy Rich醫學博士說：「 2004年，我作為負責人首次在臨床試驗中測試EGFR小分子抑制劑對膠質母細胞瘤的殺傷效果，然而結果顯示是無效的。15年後的今天，我們仍然試圖理解為什麼靶向這一基因的抑制劑不產生反應。」

 

研究小組仔細研究了接受手術的患者捐贈的44種膠質母細胞瘤腫瘤樣品，以及其中9種EGFR環周圍的額外DNA。他們發現這些環狀結構中包含多達20至50種增強子元件以及其它調控元件。一些調節元件在基因組中與EGFR相鄰，但其他一些則是從基因組的其他區域引入的。

 

為了確定每個調節元素所起的作用，研究人員一次將它們全部「沉默」。他們得出的結論是，幾乎每個調節因子都有助於腫瘤生長。Scacheri說：「看起來，致癌基因抓住了儘可能多的開關，從而最大化自身表達水平。」

 

接下來，研究人員想知道其它各種癌症類型中調控元件的多樣性是否也可以幫助腫瘤進化和對藥物治療產生抵抗性。他們還希望找到一類抑制這些調節成分的治療藥物，為抑制致癌基因提供另一種途徑。（生物谷Bioon.com）



原始出處：Andrew R. Morton, Nergiz Dogan-Artun, Zachary J. Faber, Graham MacLeod, Cynthia F. Bartels, Megan S. Piazza, Kevin C. Allan, Stephen C. Mack, Xiuxing Wang, Ryan C. Gimple, Qiulian Wu, Brian P. Rubin, Shashirekha Shetty, Stephane Angers, Peter B. Dirks, Richard C. Sallari, Mathieu Lupien, Jeremy N. Rich, Peter C. Scacheri. Functional Enhancers Shape Extrachromosomal Oncogene Amplifications. Cell, 2019; DOI: 10.1016/j.cell.2019.10.039


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