1型神經纖維瘤病是相對常見的遺傳性疾病，患者易發生良、惡性腫瘤。近期Lancet Neurology雜誌發表綜述，回顧了1型神經纖維瘤病相關腫瘤的臨床表現、診斷以及多學科的治療策略。
1型神經纖維瘤病（Neurofibromatosis type 1，NF1）是相對較為常見的遺傳病；不分性別或種族，則全球的發病率為1/2500~1/3000。NF1型患者易發生中樞和周圍神經系統的良、惡性腫瘤、以及其它部位的惡性病變。與NF1相關的腫瘤常見的包括：視覺通路的神經膠質瘤、膠質母細胞瘤、惡性周圍神經鞘瘤、胃腸道間質瘤、乳腺癌、白血病、嗜鉻細胞瘤、十二指腸類癌瘤和橫紋肌肉瘤（表）。
表1. NF1兒童和成人患者不同腫瘤的終生風險
終生風險 | |
視覺通路神經膠質瘤 | 15%~20% |
其它腦部腫瘤 | 增加多於5倍 |
惡性周圍神經鞘瘤 | 8%~13% |
胃腸道間質瘤 | 4%~25% |
乳腺癌 | 增加約為5倍 |
白血病 | 增加約為7倍 |
嗜鉻細胞瘤 | 0.1%~5.7% |
十二指腸類癌瘤 | 1% |
橫紋肌肉瘤 | 1.4%~6% |
1882年Frederich von Recklinghausen首次描述了 NF 1，1987年NIH發表了正式的診斷標準（表2）。本篇綜述將回顧NF1良、惡性腫瘤的特徵，著重於腫瘤的診斷策略、監測和治療。此外，本文還根據臨床前藥物研發的結果，強調了未來治療的方向，評價了NF1相關惡性疾病基因工程小鼠模型的研究，最後探討了NF1患者的臨床試驗。
表2. NIH NF1的診斷標準
具有下列臨床特徵兩個及以上，就可診斷為NF1： |
6個及以上的皮膚咖啡牛奶斑（最大直徑：青春期前兒童>0.5 cm，青春期後成人>1.5 cm） |
腋窩或腹股溝雀斑 |
2個及以上任何類型的神經纖維瘤或1個以上的叢狀神經纖維瘤 |
2個或以上的Lisch結節（虹膜錯構瘤） |
1個特徵性的骨損害（蝶骨大翼發育不良、長骨發育不良） |
視路的神經膠質瘤 |
根據上述標準，直系親屬被診斷為NF1 |
一、遺傳學和遺傳檢測
NF1為常染色體顯性遺傳病，由NF1 腫瘤抑制基因的生殖系突變所致。NF1基因位於第17染色體長臂17q11.2，編碼分子量為220 kDa的胞漿蛋白——神經纖維素蛋白（neurofibromin），該蛋白的部分作用為負向調控Ras原癌基因，而Ras是調控細胞生長的重要信號分子。基因突變的患者，體內每個細胞都含有一個突變無功能的NF1拷貝和一個功能正常的NF1拷貝。
儘管此病的許多臨床特徵從患者出生後就很明顯，但形成腫瘤卻需要某些細胞獲得性NF1變異，完全喪失基因功能。
約有50%的NF1患者並無家族史，，此病為自發性基因突變。隨著基因檢測技術的發展，基因型-表現型的關係已經大量被研究。譬如，NF1基因微缺失的患者表現型更為嚴重，易在早年就出現神經纖維瘤、平均IQ較低、面部特徵異常、發生惡性周圍神經鞘瘤的風險增加。目前，NF1的診斷多採用臨床標準，NF1基因檢測只用於臨床表現罕見或做生育決策之時。
二、非惡性的臨床特徵
1. 色素異常
NF1的早期臨床表現為咖啡牛奶斑，常在出生後2年內出現（圖1）。多於5個皮膚咖啡牛奶斑（直徑青春期前>0.5 cm或青春期後 >1.5 cm），是NF1的診斷標準之一。這些皮損非惡性，日曬後變深，隨著年齡的增長而變淺。對影響生活治療的咖啡牛奶斑，可採用皮膚遮蓋療法。
腋窩和腹股溝雀斑是NF1另一個常見的臨床特徵，常在咖啡牛奶斑出現後，患者5~8歲時被發現；這些色素的異常是兒童患者次要的診斷性特徵，也可見於皮褶處（如頸部和女性的雙乳下方）。
Lisch結節是虹膜良性的黑色素細胞錯構瘤，常於兒童5~10歲時被發現，幾乎所有的NF1成人患者均有Lisch結節。裂隙燈最適宜於檢查這些色素性皮損，Lisch結節並不損害視力或導致醫療問題。
圖1. 一名24歲女性NF1患者的咖啡牛奶斑，該患者已在幼年時被確診。
2. 神經纖維瘤
神經纖維瘤是良性的Schwann細胞瘤，不僅由瘤性的Schwann細胞組成，還包含有非瘤性的纖維母細胞、肥大細胞、巨噬細胞、內皮細胞、周細胞和神經周圍細胞。神經纖維瘤有四種亞型：皮膚型、皮下型、結節型或彌散性叢狀、脊髓型。
皮內神經纖維瘤出現在兒童期的晚期或青春期的早期，不會惡變；由於該腫瘤與肥大細胞富集相關，可引起局部瘙癢。若患者有成百數千皮內神經纖維瘤可導致嚴重不適感或毀容，此時可行外科整形手術切除。脊髓型神經纖維瘤可見於單個或多個神經根，患者存在感覺和運動障礙。
儘管神經纖維瘤常見於皮膚，表現為皮下、皮內或外生性腫塊，但也可位於體內深部。NF1患者隨著年齡的增長，神經纖維瘤越來越多；一些患者可能有許多的神經纖維瘤在深部而無臨床症狀，這些患者的腫瘤應該根據症狀（如疼痛或功能缺損）和風險-受益分析評估進行切除。
3. 叢狀神經纖維瘤
NF1患者約有30%~50%有叢狀神經纖維瘤，典型者在出生後出現，在青春期和成年早期可持續增長（圖2），多數患者的叢狀神經纖維瘤在10歲內增長最為顯著。與皮膚型神經纖維瘤不同，叢狀神經纖維瘤起自多個神經束膜，可沿著神經的長軸生長，還可延伸至周圍的結構，導致劇痛和骨骼的破壞；最重要的是，叢狀神經纖維瘤具有惡性變的風險。儘管對有症狀的病灶進展手術切除是最佳的治療選擇，但有時在技術上無法做到。
圖2. 冠狀位MRI顯示，一名8歲NF1男孩體內的 叢狀神經纖維瘤（星號）。
叢狀神經纖維瘤可採用化學療法。在最近一項1期臨床試驗，評估了30名叢狀神經纖維瘤患者採用聚乙二醇幹擾素-α-2b（抗病毒細胞因子療法）的療效，這些患者在招募時均顯示病情有放射學進展，治療後疼痛減輕（11/16名患者）、腫瘤體積減小（11/13）以及穩定（3/4）。相似的，另一項2期臨床試驗採用伊馬替尼（酪氨酸抑制劑）治療後，17%叢狀神經纖維瘤患者的腫瘤體積，至少減小了20%。
目前一些研究正在驗證生物靶向治療的效果，包括哺乳動物雷帕黴素（mTOR）靶蛋白抑制劑和絲裂原活化蛋白激酶激酶（MEK）抑制劑。
4. 骨骼畸形
NF1患者可出現骨骼異常，包括骨質減少、脊椎側彎、蝶骨翼發育不良、先天性脛骨發育不良和假關節（圖3） 。更甚，患者生存時間比預期壽命減短，常有骨密度下降。在一項基於註冊登記的NF1研究中，年逾40歲的患者骨折風險約增加了5倍；而在低於16歲的兒童中，該風險約增加了3倍。
此類患者必須改變生活方式，諸如增加運動鍛鍊、補充鈣或維生素D等，有報導NF1患者維生素D水平較低。一項回顧性研究表明，與未補充維生素D的患者相比，維生素D水平維持在30 μg/L以上的NF1患者，其骨密度喪失的程度顯著減小。儘管該研究提示所有的成人患者都應做維生素D缺乏的篩查，及時補充維生素D，但仍然需要做前瞻性研究。
圖3. NF1患者X線平片示骨骼異常：（A）一名11歲女孩，營養不良性脊柱側彎；（B）一名10月大女嬰，脛骨彎曲；（C）一名9月大女嬰，脛骨假關節；（D）一名9歲男孩，髓內棒植入後形成脛骨假關節。
脊柱側彎可影響10%~26% NF1患者，因此兒童期和青春期早期應每年做脊柱檢查。弧度較小的患者可採用支具治療；但重症患者需要手術穩定脊柱和胸壁的畸形，最小化對胸壁的緊縮限制力，保留肺功能。
縱向可延長的肋骨鈦合金假體可用於減小畸形對肺的限制力，在臨床試驗中顯示出潛力。一些營養不良性脊柱側彎的NF1患者，彎曲弧度較大，手術的滿意度差於弧度較小的患者。
蝶骨翼發育不良常表現為單側骨缺損累及眶板和額骨。蝶骨翼變薄或缺如，有時可能與眼眶周圍叢狀神經纖維瘤有關，但也可為孤立性的骨畸形。這些缺損常見於無症狀性的患者，體格檢查可見患者雙眼不對稱、眼球突出或凹陷。
先天性脛骨發育不良常表現為下肢前外側完全，X線平片上骨皮質變薄。如若嬰兒出現下肢彎曲，則應迅速做X線檢查。重複性骨折且不能癒合，可引起假關節形成，某些病例則需截肢，因此需要儘早轉診至兒骨科醫師處治療，避免不良結局。
5. 心血管系統的異常
NF1患者可有多種心血管系統的異常，如先天性心臟病、血管病變和高血壓。超聲心動圖顯示，27%NF1患者存在心血管異常，其中肺動脈狹窄佔50%。由於症狀出現時才去就診，因此這一異常的發生率遠遠被低估。所有NF1兒童患者都應做心臟檢查，有心臟雜音的患者應進一步求診於小兒心內科。
NF1相關的血管病變包括腎動脈和腦動脈狹窄、主動脈縮窄和動靜脈畸形，這些異常的發病機制、臨床譜及自然進程尚不明，但NF1基因功能的受損引起血管內皮細胞增殖和生長加快。
血管病變可累及動脈系統，導致腦血管疾病（如血管狹窄或擴張、動脈瘤或煙霧病）或腎動脈狹窄。NF1患者如若出現一個新的神經功能缺損，則應懷疑為腦血管病和腦腫瘤。此外，任何患者存在無法解釋的高血壓時，應進行腎動脈狹窄的評估。實驗室檢查（血清肌酐和電解質、血漿腎素和尿液分析）、影像學檢查和血管造影十分重要。
儘管原發性高血壓是NF1患者血壓增高最為常見的病因，但其它的病因還可包括主動脈縮窄和嗜鉻細胞瘤。這些異常部分是先天性的，但是否出生時就存在血管狹窄並不明確，需要進一步的研究。
6. 神經認知功能缺損
神經認知功能缺損是NF1患者最為常見的臨床表現。兒童患者應在早年做神經心理學篩查，學習障礙包括視空間和視運動功能缺損、語言障礙、精細和粗大運動的不足。此外，還可存在注意力缺失過動症、自閉症譜系障礙、行為異常和心理問題。
NF1兒童患者可從多學科治療中受益，多學科治療指教育專家、兒童神經心理學家、物理治療師、言語治療師和作業治療師共同努力，最大化患兒的能力，最優化患兒的學業和社會表現。藥物幹預，如洛伐他汀、治療注意力缺失過動症的藥物（哌甲酯）等，可能對部分患兒有效。
三、 神經系統腫瘤
1. 視路和腦幹的神經膠質瘤
約有15%~20%NF1患者存在低分化膠質瘤，近80%出現在視覺通路，15%出現在腦幹，罕見於小腦、皮質和皮質下區域。視覺通路的膠質瘤（圖4A）常見於低於7歲的NF1患兒。這些腫瘤以WHO I級膠質瘤（稱為毛細胞星形細胞瘤）為主，病理上與非NF1患者的自發性膠質瘤難以鑑別。儘管許多視路膠質瘤無症狀，但仍有半數可引起臨床表現，最常見的為視力下降，一些患兒可出現性早熟。
圖4. 低級別的膠質瘤。（A）MRI顯示一名4歲NF1男性患兒的左側視神經膠質瘤（星號）。（B）MRI顯示一名9歲NF1男性患兒的腦幹膠質瘤（星號）。
鑑於NF1患兒視路膠質瘤發生的頻率，所有13歲以下的患兒都必須每年做眼動學檢查；除非患兒不能完成眼科檢查或無法做視敏度測量，否則不推薦做MRI篩查。對於視膠質瘤的發現，目前推薦在第一年進行4次眼科和MRI檢查，之後2~3年逐漸延長檢查的間隔時間，倘若標準視覺評估中視敏度兩條線檢查下降（如Snellen圖），則患兒需要轉診至兒科神經腫瘤專家進行治療。
由於視路膠質瘤可引起永久的神經損傷，因此不適宜外科治療。多數有症狀的患者，一線治療為卡鉑聯合長春新鹼化療，其它聯合化療方案也有應用，但尚無隨機試驗支持化療方案中何種藥物更佳。不推薦NF1患者做顱腦放療，因為該群體易於發生二次惡性腫瘤、血管異常和神經心理學障礙。
除視路之外，腦幹是NF1膠質瘤患者好發部位。與視路腫瘤相似，腦幹膠質瘤（圖4B）常為毛細胞星形細胞瘤，但常出現在10歲左右。患兒就診時伴有顱內神經病變、嗜睡、步態不穩或頭痛。卡鉑或長春新鹼化療常用來治療臨床進展性腫瘤以及患兒其它低級別的膠質瘤。
2. 膠質母細胞瘤
根據一些病例報導和小型回顧性研究，NF1患者出現其它腦部腫瘤的風險至少增加了5倍，包括WHO IV級星形膠質細胞瘤（膠質母細胞瘤）。膠質母細胞瘤常見於年輕成人，預後極差。治療與自發性膠質母細胞瘤相似，瘤體切除後輔助放療和化療（口服替莫唑胺）。
3. 惡性周圍神經鞘膜瘤
惡性周圍神經鞘膜瘤，也稱為神經纖維肉瘤或神經源性肉瘤，是Schwann細胞源性肉瘤的一種亞型。該腫瘤佔全部軟組織肉瘤的3%~10%，在NF1患者中佔較大比率。惡性周圍神經鞘膜瘤的一般人群和NF1患者中的患病率分別為0.001%和0.1%，NF1患者發生該病的終生累積風險約為8%~13%。
惡性周圍神經鞘膜瘤可見於體內各處，已有叢狀神經纖維瘤的部位，發生該病的風險增加了20倍；其它風險因素包括放射治療史、整個NF1基因胚系突變（微缺失）。
NF1患者若主訴有劇痛或疼痛難以控制、已有的叢狀神經纖維瘤快速增大、腫瘤質地改變（由軟變硬）或新的神經功能缺損，則應立即評估是否存在惡性周圍神經鞘膜瘤。MRI有助於確定腫瘤的位置和大小，但無法鑑別腫瘤的良惡性。在過去十年中，新興的¹⁸F-FDG-PET 葡萄糖代謝檢查，對發現惡性周圍神經鞘膜瘤具有較高的敏感度和特異度。（圖5）。
穿刺活檢可受樣本偏倚的影響，令臨床醫師無法自信的確診為惡性周圍神經鞘膜瘤。此外，疑似惡變的患者應該接受轉移癌的檢查（如肺部、骨骼）。考慮到惡性周圍神經鞘膜瘤具有進展性的特點，患者應接受包括神經病學家、放射學家、外科醫師、腫瘤醫師和腫瘤放療專家在內的多學科治療團隊的評估和管理。
圖5. 1⁸F-FDG-PET 影像顯示，一名24歲NF1女性患者（A）和一名29歲NF1男性患者（B）的惡性周圍神經鞘膜瘤（星號）。
手術是惡性周圍神經鞘膜瘤唯一的根治療法，但手術切除後，患者的5年總體生存率較差，該病是NF1患者主要的死因。研究提示，生存率已開始增加，尤其是女性患者；然而這種增加可能是由於對惡性周圍神經鞘膜瘤認識和早期確診的增多。
儘管放療可延遲腫瘤復發，但並不能改變死亡的時間。輔助化療仍有爭議，一些病例中手術切除前行新輔助化療，然而這類應用尚未廣泛開展，目前針對惡性周圍神經鞘膜瘤NF1患者進行化療的臨床試驗正在展開。對於與轉移瘤的患者，蒽環黴素單藥治療是目前應用最多的姑息療法。
四、非神經系統腫瘤
1. 胃腸道間質瘤
胃腸道間質瘤源自間充質細胞，可見於胃腸道任何部位。與普通人群相比（60歲），NF1相關的胃腸道間質瘤患者較為年輕（平均年齡50歲），95%的患者無症狀。此外，有胃腸道間質瘤的NF1患者，與普通人群相比，出現多發性腫瘤的機率更高。
最常見的症狀為腹痛、出血、腸穿孔和腸梗阻。胃腸道間質瘤可在影像學檢查、手術切除其它腫瘤時偶然被發現，也可因出現臨床症狀而被確診。
普通人群中，胃腸道間質瘤與KIT 、 PDGFRA跨膜受體的表達增加有關，這些酪氨酸激酶受體的激活促進了細胞的增殖，是伊馬替尼治療的科學依據。相反，NF1患者胃腸道間質瘤並不過表達KI或PDGFRA，限制了伊馬替尼在此人群中的應用。目前，NF1相關胃腸道間質瘤的唯一治療方案是手術。針對轉移癌的其它酪氨酸受體抑制劑（如舒尼替尼）的臨床試驗正在開展中。
2. 乳腺癌
NF1患者乳腺癌的發生風險增加了5倍，主要累及年逾50歲的女性。此外，有乳腺癌的NF1女性患者，死亡率高於普通人群的乳腺癌女性患者。
儘管發表的研究納入了少量的患者，但NF1患者乳腺癌的相對風險與有乳腺癌家族史的人群相似。30~49歲的NF1女性患者，應儘早行鉬靶X線或MRI檢查；然而在推薦此類人群的乳腺癌篩查之前，需要進行大型前瞻性研究。目前，NF1相關的乳腺癌治療與普通人群的乳腺癌治療相同。
3. 白血病和淋巴瘤
NF1患兒發生髓性白血病的風險與普通兒童相比，增加了至少7倍；慢性粒單核細胞白血病、幼年型粒-單核細胞白血病、急性淋巴細胞白血病和非霍奇金氏淋巴瘤的患病率亦有增加。然而，這些腫瘤在NF1患者中較為罕見。
此外，尚無證據支持NF1相關白血病和普通人群白血病預後之間存在差異。NF1相關白血病的治療與普通人群白血病相同。
4. 嗜鉻細胞瘤
嗜鉻細胞瘤，是腎上腺髓質或交感神經系統其它部位的腫瘤，可分泌兒茶酚胺，在NF1患者中發生率增加，約為 0.1%~5.7%，普通人群發生率為0.002%~0.008%。NF1相關患者的起病的年齡（常為40 ~50歲）與自發性患者相似。疑似嗜鉻細胞瘤的NF1患者，常出現無法解釋的高血壓、頭痛、面部潮紅、出汗或心悸。
診斷需要聯合影像學檢查（胸腹部CT/MRI，若CT陰性則間碘苄胍掃描、生長抑素顯像）以及生化評估（如尿中兒茶酚胺水平）。如病灶可切除，則手術可治癒；對於無法切除或轉移癌的患者，則可化療或採用131碘-間碘苄胍放射藥物治療。
5. 十二指腸類癌
十二指腸類癌是源自胃腸道內分泌細胞的神經內分泌腫瘤，據報導NF1患者發生率為1%，最常見的部位為十二指腸壺腹部，因此患者常有黃疸和非特異性腹痛。此病常見於年輕的NF1患者。
十二指腸類癌的診斷需要臨床聯合影像學檢查（如胸腹部和骨盆CT、生長抑素成像、內鏡超聲或內窺鏡）以及尿、血漿5-羥色胺和嗜鉻粒蛋白A水平。
如有可能，應行手術切除；不能切除以及轉移癌的患者一般予以生長抑素類似物治療或化療。
6. 橫紋肌肉瘤
橫紋肌肉瘤是非神經源性肉瘤，由來源於神經嵴的藍染小圓形細胞組成，NF1患兒此病的發生風險增加了20倍。橫紋肌肉瘤多表現為可觸性團塊，治療為手術切除，輔助化療和放療對部分患者有效。
五、小結和展望
在過去15年間，我們發現、嚴重和向臨床轉化基礎實驗的能力取得了長足的進步，已建立了許多NF1相關惡性病的基因工程小鼠，藉此評價療效。儘管這些模型尚有缺陷，但在臨床試驗的設計和實施中已被證實十分有用。
在發現NF1是Ras負向調控因子後，一些臨床前研究顯示，在NF1缺失小鼠中， Ras下遊靶點的抑制可減輕NF1缺失腫瘤細胞的生長。譬如在NF1基因工程小鼠研究中，雷帕黴素類似物（如依維莫司）和MEK抑制劑可有效治療NF1相關叢狀神經纖維瘤。亦有評價雷帕黴素類似物和趨化因子受體抑制劑治療NF1相關膠質瘤和惡性周圍神經鞘膜瘤的研究。
視覺通路膠質瘤和叢狀神經纖維瘤的基因工程NF小鼠模型顯示，非癌性基質細胞（腫瘤微環境）對腫瘤的發生和生殖具有重要作用。
NF1表達缺失的Schwann細胞和星形膠質細胞前體本身並不足以發生腫瘤，而在Nf1+/− 小鼠（NF1患者的基因型）中確可相應的形成神經纖維瘤和視路膠質瘤。進一步的研究提示，在NF1基因工程小鼠中，基質細胞類型對小膠質細胞和肥大細胞具有強制性的作用，參與視路膠質瘤和叢狀神經纖維瘤的發生和維持。
肥大細胞是叢狀神經膠質瘤生長的重要的微環境驅動因子，在臨床前實驗中，伊馬替尼可抑制NF1小鼠c-kit的功能，阻礙腫瘤的生長，人群的臨床試驗也證實了此效應。
儘管Nf1基因工程小鼠的研究帶了希望，但未來的研究需要促進將這些陽性發現向人群臨床試驗進行轉化。因此，臨床前的反應標準應該聯合放射學反應顯著、效應的持續時間以及腫瘤縮小的程度等指標，還要考慮藥代動力學與藥效動力學確保在患者中應用的成功。
隨著神經纖維瘤臨床試驗協作組（NFCTC）的建立，NF1相關惡性疾病的大規模治療性臨床試驗可以更有效率的開展。
到目前為止，NFCTC已啟動了數個臨床試驗，包括：索拉非尼治療NF1相關叢狀神經纖維瘤（NCT00727233），貝伐單抗和依維莫司治療惡性周圍神經鞘膜瘤（NCT01661283），依維莫司治療進展性NF1相關膠質瘤（NCT01158651），MEK抑制劑治療兒童不可手術的NF1相關叢狀神經纖維瘤（NCT01362803），MEK抑制劑治療NF1基因突變、RAS、RAF或 MEK激活的腫瘤（NCT01885195）。
從分子和細胞學的觀點看，NF1患者的腫瘤為異質性，因此表現出具有不同細胞類型和生長調控通路的複雜性癌症。隨著臨床前NF1小鼠模型的出現，隨著我們對神經纖維瘤信號通路的不斷認知，隨著快速評價藥物的臨床試驗的發展，我們已經看到了治療NF1相關腫瘤患者的曙光。