作者：閆海麗，山西醫科大學醫學影像學系；張輝，山西醫科大學第一醫院影像科
瀰漫性腦膠質瘤是成人顱內最常見的原發性腦腫瘤。異檸檬酸脫氫酶（isocitrate dehydrogenase，IDH）突變存在於70%～80%的Ⅱ～Ⅲ級膠質瘤和90%的繼發性膠質母細胞瘤，是腦膠質瘤發生發展的重要生物學標誌物。2016年，WHO中樞神經系統腫瘤分類將瀰漫性膠質瘤重新分類，在原有組織學分型基礎上增加了IDH基因分型。
2008年，Parsons等利用全基因組測序首次證實12%的膠質母細胞瘤中存在IDH1突變。進一步研究表明，IDH基因突變在膠質瘤患者預後評估、療效預測、個體化治療方案選擇以及靶向藥物應用等方面發揮重要作用，成為評估預後和監測療效的可靠生物標誌物。目前檢測膠質瘤IDH基因型的方法包括免疫組化法和基因測序法，都需要獲取組織標本，屬於有創性檢測，且診斷結果稍顯滯後，因而限制了其臨床應用。
近年來，磁共振成像技術的快速發展，磁共振波譜成像（magnetic resonance spectroscopy，MRS）、動態磁敏感對比增強成像（dynamic susceptibilitycontrast，DSC）、擴散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）、擴散峰度成像（diffusion kurtosis imaging，DKI）、醯胺質子轉移（amide proton transfer，APT）成像等技術的應用，不僅能夠在術前提供準確的膠質瘤解剖結構及功能代謝信息（例如腫瘤細胞代謝改變、細胞構築變化、出血、鈣化、腫瘤血管生成分布等），還可以術前非侵入性地評估膠質瘤分子分型，具有較大的臨床價值。本文簡要介紹腦膠質瘤IDH突變及其臨床意義，並對近年來磁共振新技術無創性評估腦膠質瘤IDH基因型的研究進行綜述。
1.腦膠質瘤中IDH突變及其臨床意義
腦膠質瘤細胞中，IDH1突變最常見，絕大多數表現為精氨酸到組氨酸（R132H）的雜合錯義突變；IDH2突變較少，多發生於少突膠質細胞瘤並與IDH1突變相互獨立。IDH基因突變作為膠質瘤發生的早期事件，儘管致癌機制尚不明確，但證據表明突變型IDH獲得將α-酮戊二酸（α-ketoglutarate，α-KG）轉化為2-羥基戊二酸（2-hydroxyglutarate，2-HG）的新酶活性，此反應導致膠質瘤細胞中產生較多的2-HG。「代謝物」2-HG可以激活α-KG依賴性脯氨醯羥化酶，進而促進缺氧誘導因子-1α（hypoxia-inducible factors-1α，HIF-1α）降解，抑制腫瘤的侵襲性行為（如血管生成）。
此外，高水平的2-HG競爭性地抑制含有賴氨酸殘基的組蛋白去甲基化酶及DNA羥化酶引起膠質瘤患者全基因組高甲基化，有利於提高患者對放化療的敏感性。在指導手術治療中，研究表明，與IDH野生型膠質瘤相比，對IDH突變型膠質瘤患者行最大安全範圍腫瘤切除術後患者的總生存期顯著延長。此外，膠質瘤IDH突變的發現為腫瘤靶向藥物治療的研究提供新思路，有學者研發針對IDH突變體的新型治療藥物，例如非選擇性突變體IDH1/2抑制劑AG-881，以期在臨床取得實用價值。
2.磁共振功能成像評估腦膠質瘤IDH基因型的應用研究
IDH是膠質瘤精確診斷和個體化治療的重要生物標誌物，術前無創評估IDH基因型具有重要的臨床價值。近年來，隨著磁共振新技術的發展，多模態影像學研究已深入到影像基因組學和遺傳學方面，越來越多的學者從事以影像學特徵鑑別腫瘤基因表型的應用研究。
2.1 MRS與IDH基因型
MRS是目前唯一能在活體組織無創性檢測分子代謝改變的MRI技術，最先應用於膠質瘤IDH基因型的研究。前述腦膠質瘤細胞突變型IDH介導膠質瘤細胞中2-HG積累，Pope等研究27例膠質瘤患者的術前MRS圖像，並對術後標本進行IDH基因測序和液相色譜質譜分析。結果表明，與IDH野生型膠質瘤相比，IDH突變型膠質瘤中2-HG水平升高；且用MRS體內測得的2-HG水平與液相色譜-質譜法離體測得的2-HG濃度具有顯著相關性。
隨後，系列研究證實MRS定量測量膠質瘤2-HG與IDH基因型相關，進一步研究表明MRS檢測IDH突變型膠質瘤中2-HG濃度與腫瘤體積密切相關，且2-HG累積含量較高的膠質瘤患者具有明顯的生存獲益。因此，IDH突變型膠質瘤細胞中2-HG的累積被認為是神經膠質瘤的積極預後因素。Emir等則使用超高磁場（≥7 T）氫質子磁共振波譜非侵入性定量檢測2-HG，結果顯示此採集方案不僅可以區分正常組織與腫瘤組織，還可以鑑別細胞質IDH1、線粒體IDH2突變，有助於長期監測腫瘤進展及評估療效。
目前，2-HG已成為預測膠質瘤IDH基因型的潛在生物標誌物，但常規1H-MRS量化腫瘤組織2-HG時易受正常腦組織內豐富的代謝物如穀氨酸、穀氨醯胺和γ-氨基丁酸的幹擾，造成較高的假陽性率因而限制其臨床應用。有學者已提出優化MRS方法，包括一系列的採集和後處理協議，例如長TE半雷射脈衝序列，旨在消除混雜的光譜重疊，精確量化IDH突變型膠質瘤的2-HG濃度，以實現IDH基因型的精準預測。
2.2 DSC MRI與IDH基因型
DSC MRI通過評估腫瘤血液動力學信息反映腫瘤血管分布和血流灌注。如前所述，IDH突變型腦膠質瘤細胞中2-HG可以競爭性地結合許多α-KG依賴性雙加氧酶進而改變酶活性。Kickingereder等報導了IDH突變對於HIF-1α介導的血管生成信號通路的影響，證實IDH突變型膠質瘤細胞中脯氨醯羥化酶活性增強，同時，HIF-1α及其下遊調控因子例如血管內皮生長因子A、血小板衍生生長因子A含量減少。
進一步研究不同IDH基因型差異表達的遺傳信息能否轉化成局部腦血容量（regional cerebral blood volume，rCBV）圖像特徵，對73例低級別膠質瘤的IDH基因型和rCBV值進行分析，結果顯示與IDH突變型膠質瘤相比，野生型膠質瘤患者的rCBV值顯著增加。隨後，Tan等回顧性分析91例病理確診的星形細胞瘤的術前DSC MRI數據，探討DSC MRI對星形細胞瘤IDH基因狀態的無創性評估價值。結果表明，IDH野生型星形細胞瘤的rCBV值均高於同級別IDH突變型星形細胞瘤。因此，DSC MRI可無創性表徵腦膠質瘤IDH基因型，尤其rCBV灌注參數在星形細胞瘤分子分型診斷中具有獨特優勢。
2.3 擴散成像與IDH基因型
DWI可以通過測量表觀擴散係數（apparent diffusion coefficient，ADC）值來反映水分子的擴散運動和腦腫瘤的微觀細胞構築改變。有文獻報導DWI-ADC值在鑑別高低級別膠質瘤的同時可以區分星形細胞瘤的不同IDH突變狀態。DTI是一種高級的擴散加權成像形式，通過計算ADC、各向異性分數（fractional anisotropy，FA）等值定量定向地評價腦白質的各向異性，在腦膠質瘤的術前診斷、分子分型、指導手術入路、術後評估等方面發揮重要價值。
Tan等回顧性分析了112例星形細胞瘤的DTI圖像，研究發現不同級別不同IDH基因型星形細胞瘤的最小ADC值差異均存在統計學意義，Ⅱ/Ⅲ級IDH野生型和突變型膠質瘤的最大FA值差異具有統計學意義，證實DTI成像參數可無創性評估不同級別星形細胞瘤的IDH基因型。Xiong等報導不同IDH基因型的少突膠質細胞瘤最大FA值及最小ADC值之間存在顯著差異。更進一步研究表明DTI掃描參數可用於預測少突膠質細胞腫瘤IDH基因型，但是與1p/19q缺乏相關性，且DTI與常規MRI掃描相結合可以提高IDH基因型診斷的準確性。
此外，也有研究人員將DTI新技術同機器學習算法相結合，使用紋理量化方法和神經網絡分類器對DTI紋理信息及腫瘤體積進行綜合分析，構建Ⅱ/Ⅲ級膠質瘤IDH基因型的預測模型。DKI基於體內水分子非高斯擴散運動原理，量化真實狀態水分子擴散與理想狀態高斯分布擴散的位移偏離大小，表徵水分子擴散受限程度和擴散不均質性，此成像技術同時獲得DTI和DKI兩套參數，更適合表徵組織微觀結構的變化。
Hempel等評估DKI平均峰度（mean kurtosis，MK）值對膠質瘤IDH基因型的診斷效能，結果顯示IDH突變型患者MK值明顯低於IDH野生型患者。由此可見，DKI MK值可用於非侵入性預測神經膠質瘤IDH突變狀態。
2.4 APT與IDH基因型
APT是基於化學位移飽和傳遞原理的一種新興磁共振功能成像技術，可無創性反映組織內游離蛋白、多肽含量以及pH值，被廣泛用於腦腫瘤鑑別診斷、分級診斷及治療後反應評估等。Doll等應用定量蛋白組學研究IDH1突變型腦膠質瘤細胞的信號傳導通路以及蛋白表達的改變，結果表明IDH1突變型腫瘤細胞中全組蛋白表達下調。隨後，基於APT成像技術反映腫瘤組織內蛋白含量的優勢以及不同IDH基因型腦膠質瘤的蛋白表達差異，Jiang等研究不同IDH基因型的WHO Ⅱ級腦膠質瘤患者的APT成像特徵，發現與IDH野生型膠質瘤相比，IDH突變型膠質瘤具有較低的APT信號強度。
此外，Paech等利用7 T弛豫補償多腔化學位移飽和傳遞技術實現腦膠質瘤IDH基因型的術前預測以及高低級別膠質瘤的分級診斷。因此，APT成像技術有望成為評估腦膠質瘤IDH基因型的成像標誌物。但有關化學位移飽和傳遞成像特徵與腦膠質瘤分子分型的相關性研究尚少，仍需進一步探討不同APT成像特徵與腫瘤分子改變之間的關聯。
3.小結
功能磁共振成像能夠提供常規成像不能提供的關於腫瘤代謝、血管生成分布以及細胞構築等微觀層面的信息，在膠質瘤IDH基因型診斷方面具有突出價值。採用MRI新技術以影像學方法術前無創評估膠質瘤IDH基因型有助於患者個體化診療方案的制訂及預後評估。本文對部分MRI新技術的成像特點及其在鑑別IDH基因型中的優勢進行了系統綜述，然而，膠質瘤微觀結構及代謝改變在空間和時間上都具有異質性，單一的成像方式已不足以全面反映其複雜程度，聯合應用多模態MRI新技術開展優勢互補，有望進一步提高膠質瘤IDH基因型的術前診斷效能，為腦膠質瘤臨床診療及預後提供更多有價值的信息。
來源：閆海麗,張輝.腦膠質瘤IDH基因型的磁共振功能成像研究進展[J].磁共振成像,2019,10(06):452-455.
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