作者：嶽茜，王朗，方可薇，劉川，楊漢豐，杜勇，川北醫學院附屬醫院
國際疼痛學會（International Association for the Study of Pain,IASP）將慢性疼痛定義為「超過正常的組織癒合時間（一般為3個月）的疼痛」，主要包括慢性腰背痛、盆腔疼痛、腸易激症候群、骨關節痛、肌纖維痛、偏頭痛等。慢性疼痛病人中樞神經系統可發生不同程度的結構和（或）功能異常，長期慢性疼痛可伴隨抑鬱、焦慮和睡眠障礙等心理健康問題。
慢性疼痛除了對病人的生活質量產生負面影響外，還給家庭和社會帶來了巨大的經濟負擔，比如僅美國每年在慢性疼痛上的醫療花費就高達6千億美元。神經成像技術的發展對於探索慢性疼痛疾病所致腦形態和功能的改變具有重要作用。各種神經成像技術已被用於研究腦部如何感知和處理慢性疼痛，包括正電子發射斷層成像（positron emission tomography,PET）、腦電圖（electroencephalogram,EEG）、腦磁圖（magnetoencephalography,MEG）、單光子發射計算機斷層（single-photon-emission computed tomography,SPECT/CT）和磁共振成像（magnetic resonance imaging,MRI）。
MRI由於具有無創性、無電離輻射、多數情況下無需使用造影劑、MRI機器普及等優點，而深受大家青睞。儘管最近的研究已經在慢性疼痛相關神經病理機制和客觀診斷性成像方法方面取得了進展，但是我們仍然缺乏將已有知識應用於臨床的能力。目前，病史、體格檢查以及臨床上可用的影像學方法，都不能為臨床醫生提供預測指數，以確定哪些病人會發展為慢性疼痛。此外，大多數臨床醫生不知道MRI除了常規的解剖掃描外，在評估慢性疼痛腦結構和功能改變的能力。本文就不同MRI技術在腦結構、功能、化學、血流改變方面的最新研究進展作一綜述，旨在幫助臨床醫生診斷和預測慢性疼痛。
1.腦結構改變
目前，針對慢性疼痛腦灰質的改變，通常使用基於體素的形態學測量（voxel-based morphology,VBM）和皮質厚度分析來進行評價。而大腦區域之間的聯繫目前也在研究中，擴散張量成像（diffusion tensor imaging,DTI）已經被廣泛用於研究不同慢性疼痛疾病下腦白質的改變。通過聯合使用VBM和DTI來觀察腦結構的改變，進而可發現慢性疼痛病人腦灰質和腦白質改變區域之間的相互聯繫。
1）VBM
VBM是在體素水平上對全腦或局部腦區灰質體積差異進行研究的重要方法，為大腦形態學的研究提供了一個重要的指標。近年來，各種慢性疼痛疾病的VBM研究表明腦灰質改變的關鍵區域包括腦島、軀體感覺和運動相關的皮質區；皮層下結構，包括丘腦、基底神經節以及頂葉皮質；前額皮質區域；以及與記憶和情緒調節有關的結構，如海馬體和杏仁核。而最常發現的灰質異常腦區為內側前額葉、島葉、前扣帶回及中扣帶回。
儘管對纖維肌痛的研究已經觀察到病人組一些區域灰質密度的減少和紋狀體灰質密度的增加，但是一項研究進一步評估了纖維肌痛病人灰質體積隨年齡的變化，發現老年病人（50歲以上）與健康對照組相比，區域性灰質體積減少，而在年輕的纖維肌痛病人中，區域性灰質體積增加。儘管大多數研究報告了纖維肌痛病人灰質相對於健康志願者的變化（增加或減少），但是一項研究進一步顯示，控制抑鬱或焦慮等情緒紊亂會導致健康對照組和纖維肌痛病人組間的灰質體積無差異。這些研究結果表明，慢性疼痛病因複雜，種類繁多，與個體的年齡、情緒等因素有關。因此在設計實驗時，應儘量減少諸如年齡、情緒等幹擾因素的影響，使得實驗結果更加客觀準確。
2）DTI
DTI是目前唯一能有效觀察腦白質及神經結構完整性的非侵入檢查。DTI可以根據水分子主要擴散方向描繪出白質纖維束的走行、方向、排列、緊密度、髓鞘化、完整性等信息，其主要評價參數有各向異性分數（FA）、平均擴散率（MD）、軸向擴散率（AD）和徑向擴散率（RD）。溫媛媛回顧性地分析18位右側三叉神經痛病人及18例健康對照者，結果發現病人組右側三叉神經根入腦幹區（REZ）的FA值較左側低22%，且較對照組低27%；病人組3個基於DTI的指標（RD,MD,AD）值均明顯高於對照組。該研究表明神經血管壓迫會降低患側三叉神經REZ的白質完整性。Chen等在皰疹後神經痛病人中發現腦島、枕葉、小腦、中央前回等區域的FA和AD值降低，但MD和RD值沒有明顯變化。此外，當排除VAS評分的影響時，病人FA和AD值的下降與疼痛持續時間顯著負相關。該研究表明，皰疹後神經痛病人多個腦區的白質微結構完整性發生變化，隨著疼痛持續時間的增加，這些變化會增大。
2.腦功能改變
通常採用功能MRI（fMRI）來研究大腦功能性活動的改變。fMRI是20世紀90年代初在傳統磁共振成像技術基礎上發展起來的影像技術，它利用氧合血紅蛋白（反磁性）和脫氧血紅蛋白（順磁性）的磁場特性差異來測量血氧水平依賴（blood oxygen level dependent,BOLD）信號，從而反應局部組織在T2*WI圖像上的改變，臨床上主要用於中樞功能皮層的定位。fMRI在疼痛方面的研究主要有任務態和靜息態，但其對慢性疼痛的研究分析更多是在靜息態下的研究。
大腦即使處於靜息狀態也會發生BOLD信號的自發調節，且靜息態下的研究能夠儘可能減少外界幹擾，使獲取的腦區激活情況更加準確。靜息態fMRI更關注整個腦網絡潛在的運行機制，其觀察的是大腦靜息狀態下不同腦區的功能連接，即靜息態網絡，目前研究最多的是默認網絡（default mode network,DMN）。靜息態下fMRI對慢性疼痛的研究主要包括局部一致性（fregional homogeneity,ReHo）、低頻振幅（amplitude of low frequency fluctuation,ALFF）、功能連接分析（functional connectivity,FC）。局部一致性（ReHo）通過靜息態下腦中單個體素與周圍相鄰體素血氧水平依賴信號的一致性來研究腦區的自發性活動。
白巖等觀察19例慢性盆腔疼痛的男性病人與同等數量健康男性受試者的靜息態fMRI，發現病人組兩側前扣帶回區較對照組顯著減低，而右側丘腦區較對照組顯著增高，這表明慢性疼痛病人存在多個異常激活的腦區使其痛覺調節功能異常。石愛軍等採用ReHo分析方法分析膝骨性關節炎病人腦功能活動，發現與正常對照組相比，病人雙側額葉、頂葉、顳葉、小腦、邊緣系統及靜息狀態默認網絡分布區ReHo值廣泛異常。該研究說明慢性疼痛疾病病人的腦功能異常除了包括疼痛信息的處理，更是一種皮層廣泛參與的情緒功能異常和認知功能損害的病理狀態。
低頻振幅（ALFF）從能量角度對靜息態下BOLD信號振蕩幅度的變化進行定量測量，通過計算某些腦區的ALFF值，分析慢性疼痛和腦區之間的對應關係。張川等對13例慢性腰痛病人和相同數量的健康志願者行靜息態fMRI檢查，經ALFF分析得出與正常對照組相比，病人右側初級感覺/運動皮層、右額下回、右顳上回、右顳下回/梭狀回、左顳下回/梭狀回、左海馬旁回ALFF值顯著增高，而後扣帶回、左島葉、雙側基底節、雙側前額葉中部、右緣上回/顳中回、左小腦後葉ALFF值明顯減低，這表明慢性腰痛引起廣泛腦功能區ALFF值的異常，涉及疼痛感覺、運動、情緒及記憶、認知等多個維度。此外，該研究還發現右側初級感覺/運動皮層、後扣帶回、左側島葉、雙側基底節、右側顳下回/梭狀回的ALFF平均值與疼痛程度存在正相關性，這提示可能通過上述腦區自發神經活動的強度客觀反映病人疼痛程度。
崔曼曼等使用ALFF方法研究三叉神經疼痛病人的腦功能，發現病人組部分腦區ALFF值明顯高於健康對照組，包括左側枕中回、枕下回、三角部額下回、梭狀回、小腦腳區、距狀裂周圍皮層、中央旁回、右側背外側額上回，這表明部分腦區的活動改變可能與疼痛的調節或感覺的整合有關。Wang等對偏頭痛病人進行靜息態fMRI檢查，發現與健康對照組相比，病人雙側顳部、枕部、左中前額區、左側中扣帶回、右下顳區和DMN部分區域（內側前額葉區域）的ALFF值均有下降。這一研究結果支持了研究者的假設，即三叉神經痛具有典型低頻BOLD信號的時空分布，這有助於更好地理解三叉神經痛對大腦內在結構的影響。
功能連接分析（FC）根據不同原理可分為相關性分析和獨立成分分析（independent components analysis,ICA）。相關性分析首先選擇感興趣區（region of interest,ROI）作為種子點來檢測種子點體素與全腦其它體素間的相關性大小，然後通過設定閾值得到與種子點存在功能連接的腦區並生成功能連接圖（functional connectivity map,fcMap），該圖可反映存在功能連接的腦區位置及連接程度等信息。ICA是根據特定的數學算法和預定的數量將採集到的BOLD信號分解成一系列獨立成分，每個獨立成分對應其空間圖，代表不同的功能連接。通過與已知較為認可的10類腦網絡進行相關性分析，得到該例的腦網絡圖。
Flodin等對24例風溼關節炎病人和19例健康志願者進行對照實驗，發現病人輔助運動區、中間扣帶回和主要感覺運動皮層之間的腦連接增強，腦島和前額葉皮質之間的腦連接增強，以及前扣帶皮層和枕部區域之間的連接增強。該研究表明風溼關節炎病人額中線區域之間的功能連接增強，該區域與情緒疼痛處理和雙側感覺運動有關。Fallon等對肌纖維痛病人進行功能連接分析，結果發現病人DMN結構與前中扣帶皮層、右側海馬回、左頂葉和左顳下回的連接性發生改變。研究者進一步分析顯示，前扣帶與後扣帶皮質之間的功能連接增強與壓痛和抑鬱評分有關；DMN與右側海馬回之間的功能連接減弱與肌纖維痛病人症狀持續時間有關；DMN和其它區域之間功能連接的改變對病人的疼痛、認知和情緒處理有著重要作用。
3.腦化學改變
氫質子磁共振波譜（hydrogen sproton magnetic resonance spectroscopy,1H-MRS）利用磁共振現象和化學位移作用，能無創性地檢測活體組織中的N-乙醯天冬氨酸（NAA）、膽鹼（NAA）、肌酸（Cr）、穀氨酸（Glu）等代謝物質濃度，通過測量神經組織的生化代謝改變有可能揭示疾病的病理生理過程。Harper等研究發現慢性盆腔疼痛女性病人前扣帶回的NAA含量較對照組顯著升高，且NAA水平與消極情緒呈正相關。Yabuki等對6例左側腰痛的病人和6例無痛對照組進行1H-MRS檢查，發現病人右側丘腦的NAA/Cr比值、NAA/Cho比值明顯低於對照組，表明可通過檢測病人丘腦中NAA的濃度來間接診斷腰痛。這些研究表明各種慢性疼痛疾病中代謝物濃度的改變都很明顯，NAA等化學標誌物在慢性疼痛的進程和代謝失衡的治療中非常有用。
4.腦血流改變
動脈自旋標記（arterial spin labeling,ASL）磁共振成像是利用血液中水分子作為內源性對比劑，能夠無損測量腦血流量，是最安全的無創性成像方式。Youssef等研究兒童和青年偏頭痛病人，得出與之前對成人偏頭痛病人研究相一致的結果，即病人的初級軀體感覺皮層（S1）血流量較正常對照組增加，且血流量增加的程度與偏頭痛的頻率呈正相關，這表明反覆的偏頭痛發作會導致靜息態下異常的代謝需求，可能反映神經元和（或）膠質的適應性或不適應性的改變。
Weisstanner等將ASL用來比較慢性神經性疼痛（三叉神經痛）和非神經性疼痛（顳下頜關節紊亂），神經性疼痛病人腦血流量減少的區域包括丘腦、主要的軀體感覺和小腦皮質；而非神經性疼痛病人腦血流量顯著增加的區域包括前扣帶回、背外側前額葉皮質和楔前葉，這些區域與高級認知和情緒功能相關。該研究表明慢性神經性疼痛和非神經性疼痛與靜息態腦活動的不同模式有關。
5.小結與展望
綜上所述，雖然大量研究給出與疼痛相關的腦區，但這也只是較粗略的結論。目前研究所得結果都是多種因素共同作用的結果，病人自身因素包括年齡、性別、情緒等，其它方法學影響因素包括實驗樣本量過小和非標準數據收集或分析方法。儘管目前大多數研究者使用VBM來量化大腦容積，但隨著MRI技術的進步，DTI無創觀察白質完整性變得可能，預計今後更多的研究將利用DTI了解慢性疼痛病人的微觀結構異常。雖然1H-MRS沒有得到廣泛的應用，但該技術在慢性疼痛病人腦區的生化評估方面具有前途。
腦磁共振成像為顯示各種慢性疼痛疾病病人的腦結構、功能、化學和血流異常提供依據，旨在幫助臨床醫生做出臨床決策。雖然我們大量的研究已經發現各種慢性疾病病人腦區的功能或結構的改變等，但還需要進一步的研究才能可靠地診斷和預測慢性疼痛病人。幾個主要問題阻止了腦磁共振成像在慢性疼痛診斷和預測方面的臨床應用。首先各種成像指標的敏感性和特異性過低，不足以確保足夠大的陽性和陰性預測價值；與疼痛感知有關的激活可靠性未達到最佳標準；研究間的變異可能受抽樣誤差或其它混雜因素如年齡、情緒紊亂、藥物使用、水合狀態等影響。因此這些技術在診斷和預測慢性疼痛方面目前還處於初級階段，有待進一步探索才能可靠地被應用於臨床。此外，慢性疼痛病人的治療研究和預後評估將是人們未來致力研究的方向。
來源：嶽茜,王朗,方可薇,劉川,楊漢豐,杜勇.慢性疼痛的腦磁共振成像研究進展[J].中國疼痛醫學雜誌,2018,24(12):943-946.
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