超聲造影及彈性成像評價乳腺癌新輔助化療療效的研究進展
2019-04-03 來源：臨床超聲醫學雜誌
作者：谷立爽，王勇，中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院超聲科
乳腺癌作為全球範圍內女性最常見的惡性腫瘤，嚴重危害女性健康，其發病率逐年遞增，且有年輕化的趨勢。術前新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NAC）為一種乳腺癌化療新方法，即局部中晚期乳腺癌先進行全身化療，再行局部治療（包括手術和放射治療），該方法對大部分患者有效，但仍有10%~35%患者對NAC不敏感，腫瘤在治療期間進展。
目前臨床對於乳腺癌NAC的主要評估手段有臨床評估、乳腺超聲和MRI等，但以實體瘤療效評價標準（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）中的腫瘤大小為主要評價指標存在一定的局限性。超聲造影和彈性成像作為新興的超聲檢查手段，不僅可評估瘤體大小，還可以對其腫物內血管及組織成分變化進行早期功能評價。本文就超聲造影及彈性成像技術在NAC療效評估中的應用進展進行綜述。
1.NAC的目的和臨床意義
NAC的目的可以總結為：①使乳腺癌通過化療後降期；②使局部中晚期難以手術的患者接受手術治療；③使部分原本不能行保乳手術的患者可以保乳；④對於完全緩解患者，可以提高生存率，改善預後；⑤NAC也是一種準確的體內藥敏試驗，可為術後輔助化療提供指導。因此，評估NAC後腫瘤反應情況對於後續治療至關重要，但目前，對於乳腺癌敏感性和特異性均較高的評估手段尚未統一。
2.NAC療效的評估方法及局限性
目前對於乳腺癌NAC療效評估方法主要包括臨床評估、病理評估和影像學評估（乳腺超聲、MRI、PET-CT）3個方面。
1）臨床評估（主要為觸診）的弊端：①對操作者臨床經驗要求高；②對於位置較深、體積較小的病變不易觸及，特別是對於腺體豐富的乳腺；③對腫瘤壞死後纖維化病灶及殘餘灶很難鑑別。
2）病理學檢查雖為NAC療效評價的金標準，但須在手術切除組織後才能進行評價，在NAC過程中無法提供相應指導。
3）目前影像學評估腫瘤化療效果主要依據WHO標準及RECIST標準，均以腫瘤大小作為療效評估的指標，其中PET-CT和MRI評價NAC療效的準確率較高。國際公認的術前評價NAC療效最準確的方法為增強MRI，與病理結果比較具有較高的一致性，但其易受呼吸運動的幹擾，部分特殊患者無法進行檢查，且設備要求較高，掃描層面數量有限，同時存在費用較高問題等；而PET-CT檢查費用也較高，較常用於腫瘤的分期，少用於乳腺癌的NAC療效評估。
常規超聲雖然可以確定病灶位置、形態和治療前後體積的變化，但當NAC治療導致腫瘤體積減小，輪廓模糊時，往往難以發現和準確測量病灶範圍。且化療藥物早期降低腫瘤細胞增殖速率的表現即是微血管的減少，其往往先於形態學的改變，常規超聲僅可通過彩色都卜勒對粗大血管進行觀察，難以準確發現及評估腫瘤內部的微血管變化。對於腫瘤內部的凝固性壞死尚未形成液化區時，聲像圖上往往難以辨別。以上原因均可以造成腫瘤對NAC療效的誤判或高估，從而影響患者的後續治療。
3.超聲造影對NAC療效的評估
超聲造影可以獲得實時的造影增強類型，並且不受時間、場地的限制，安全、無輻射，重複性好，為完善療效評估標準提供了新的技術手段。Luengo-Gil等研究將NAC前後的病理結果比較，發現腫瘤內部微血管成分明顯減少，提示化療藥物可降低腫瘤組織血流灌注，同時殺傷腫瘤血管內皮細胞。
超聲造影劑作為一種血池示蹤劑，具有低彌散性，主要分布於血管中，通過顯示腫瘤實質的微血管結構，定性評估腫瘤的灌注情況，獲得組織血流灌注的定量參數，可實時、直觀地評價腫瘤化療效果。相關研究認為，乳腺超聲造影在乳腺癌早期發現、良惡性診斷等方面具有重要意義。同時，隨著超聲造影在NAC療效評估方面研究的增多，其評估NAC療效的意義與價值也逐漸明確。
Cao等對31例接受NAC的乳腺癌患者行常規超聲及超聲造影檢查，結果發現：①超聲造影測量腫瘤的灌注面積大小明顯大於二維超聲測得的瘤體大小；②超聲造影提示術前與術後分別有26例（83.9%）、27例（87.1%）患者存在中央區壞死，而常規超聲均未發現；③對於NAC有效的患者，治療後時間-強度曲線中的達峰強度較治療前明顯減小，達峰時間明顯增加。
研究顯示超聲造影對腫瘤大小的測值較常規超聲更接近於術後病理測值。對NAC顯效的腫瘤，其內部可發生常規超聲無法發現的凝固性壞死灶，且內部微血管成分隨著化療的進行不斷減少；反之，進展腫瘤對於這些指標的評估均為超聲造影的優勢。Saracco等也應用超聲造影對接受NAC的乳腺癌患者進行評估，得到結果同前一致，並發現治療有效者超聲造影的達峰時間較治療前明顯增加。Lee等研究將超聲造影結果與MRI、病理結果比較，發現超聲造影對於腫瘤大小的測量與病理的一致性優於MRI，所得到的預測效果與MRI一致。
Dong對1923年至2016年的相關文獻進行總結，發現超聲造影對於腫瘤大小的評估較為準確，並且超聲造影的時間-強度曲線的曲線下面積也可以指導化療預測。由此可見，超聲造影不僅可以通過分析增強強度、曲線下面積、達峰時間等定量指標，還可以通過測量其灌注範圍變化與未增強、低增強區域大小對NAC療效進行評估。但目前超聲造影對NAC療效評估的相關文獻研究例數均不足100例，缺少大樣本進行更加全面可靠的研究。
超聲造影也存在局限性：①對於體積較大的乳腺癌病灶，超聲造影無法在同一切面上體現腫瘤的全貌，也無法留取足夠的正常組織作為對比；②對於多灶性並且不在同一平面的乳腺癌患者，超聲造影每次僅能評估其中的單個病灶，上述因素均可能對化療效果的評估產生影響。
4.彈性成像對NAC療效的評估
彈性成像以軟組織的彈性大小為參量，反映病灶及組織硬度情況，以此進一步反映組織的病變特徵。其基本原理為：將外部壓力施加於病灶，使病灶組織內部發生形變，收集因形變而產生的不同回波信號，經計算機處理在示波屏上以彩色的形式表示，從而得到不同顏色的組織彈性分布圖。研究顯示病變組織的硬度與其良惡性相關。近年來，各項超聲彈性成像的臨床應用表明乳腺惡性病變的硬度顯著高於良性病變。
目前新興的彈性成像技術，如實時剪切波彈性成像，不僅可以定性分析腫瘤硬度情況，還可以提供實時的定量彈性模量值，並對彈性模量分布圖進行評分，對乳腺良惡性疾病進行重要的補充診斷，同時這一定量反映硬度變化情況的特性也可用於NAC療效的評估。組織間彈性模量的變化較二維超聲的聲阻抗差更大，以毫米級的高解析度顯示微小病變的楊氏模量，精確測量病變組織的硬度變化，這也對預測NAC後腫瘤內組織成分的變化情況具有一定的優勢。
Hayashi等對55例接受NAC治療的乳腺癌患者行彈性成像檢查，結果顯示對化療有反應的患者，其彈性成像的評分明顯降低，評分較低組中緩解率高於評分較高組，說明彈性成像提示的硬度變化是乳腺癌對NAC有效的重要指標，可以作為其他功能學評估的一個重要補充手段。研究將彈性成像、常規超聲與MR進行了對比，雖然在病灶大小測量中，彈性成像不及常規超聲及MR更接近於病理大小，但其對於殘餘灶的鑑別較常規超聲更加準確，可彌補常規超聲的不足。
Jing等對62例接受NAC治療的乳腺癌患者行彈性成像檢查，發現對於NAC有效的乳腺癌患者在化療2周期後腫瘤硬度即發生改變（P＜0.001），而無效者硬度改變不明顯（P=0.172）。Ma等對應變力彈性成像（僅可對彈性圖像評分）與實時剪切波彈性成像進行了比較，發現兩者對於化療是否有效的評估預測效果一致，但實時剪切波彈性成像可以進行定量評估，更能準確反應腫瘤殘餘灶情況。
總結以上研究，筆者發現彈性成像可在早期較為敏感地發現腫瘤硬度變化，進而對乳腺NAC療效進行評估，並且對於殘餘灶與纖維瘢痕灶的鑑別要優於常規超聲。雖然彈性成像在乳腺腫瘤組織硬度方面的評價具有較大優勢，但其也存在一定局限性：①對檢查者的手法要求較高，主觀性較強，容易受到外界幹擾；②對於部分質地較軟的乳腺腫瘤，其與周邊組織對比差異較小，對於大小評估可能存在部分誤差；③對於體積較大的乳腺癌病灶，仍無法留取足夠的周圍組織進行對比。彈性成像作為一種無輻射、簡單的檢查手段，可對乳腺癌NAC進行有效的輔助評估，其評估價值尚需進一步探索。
5.總結
超聲造影及彈性成像作為實時、無創的超聲檢查技術，在定性及定量評估腫瘤化療療效中具有各自的優點，包括測量腫瘤大小、顯示內部微血管成分和壞死區，以及早期腫瘤的硬度改變等，具有廣闊前景。
來源：谷立爽,王勇.超聲造影及彈性成像評價乳腺癌新輔助化療療效的研究進展[J].臨床超聲醫學雜誌,2018,20(11):766-768.
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