作者：胡文潔，李凡，白敏，上海交通大學附屬第一人民醫院超聲醫學科
乳腺癌是全球女性最常見的惡性疾病，嚴重威脅女性健康。我國國家癌症中心2018年發布的報告顯示，乳腺癌仍高居女性惡性腫瘤發病率榜首。相關研究表明乳腺癌5年生存率與診斷分期呈顯著負相關，Ⅰ期5年生存率可達95.2%，Ⅲ～Ⅳ期5年生存率僅為58.4%，因此早期發現、診斷及治療對於乳腺癌預後至關重要。
超聲檢查因其具有安全、經濟、可重複性好且無明顯禁忌證的優勢，已成為乳腺疾病篩查的重要方式。同時，隨著超聲彈性成像（ultrasonic elastography，UE）等新技術的迅速發展及廣泛應用，超聲檢查的準確性有所提高，且UE安全無創，操作簡單，結果直觀，已成為常規超聲檢查的重要補充。現就UE在乳腺病灶良惡性鑑別中的病理基礎及應用進展進行綜述。
1.UE原理
彈性概念於1991年由Ophir等首次提出，彈性被定義為描述軟組織應變及彈性模量分布的定量新方法。彈性技術是以各種組織的彈性係數不同作為依據進行成像，反映組織的硬度特性，組織彈性係數越大，硬度越大，而硬度又與病理成分相關，故彈性技術有助於鑑別乳腺病灶良惡性並區別病理類型。
2.UE病理學基礎
近年來研究表明，乳腺癌的發生發展與腫瘤微環境密切相關。腫瘤微環境由腫瘤細胞和間質組成，前者是病理組織學分類時判斷腫瘤類型的主要依據，後者支持實質細胞、維持組織形態，由細胞外基質和各種間充質細胞組成。細胞外基質的改變影響腫瘤細胞的增殖、浸潤和轉移，其硬度決定了組織硬度，隨著細胞外基質的增多腫瘤的惡性程度也隨之增加；間充質細胞中的成纖維細胞又與乳腺癌的發生、發展及轉移關係密切。
有研究表明腫瘤相關成纖維細胞佔腫瘤組織細胞總數的50%左右，其作為一種間質成分參與結構支持並分泌多種細胞因子對腫瘤進行調控，如分泌血管內皮生長因子和轉化生長因子等促進腫瘤細胞生長、浸潤及轉移。相比較於良性組織，惡性組織中被激活的成纖維細胞大量增生，而成纖維細胞合成的膠原蛋白既是構成細胞外基質的主要結構蛋白，又是構成膠原纖維的主要成分，發揮支持細胞結構並進行信號轉導的作用，故膠原蛋白和膠原纖維的改變會引起組織硬度的變化。
研究證實不僅兩者的含量與組織硬度密切相關，膠原纖維的直徑、密度、交聯度、形態及排列方式等均會對組織硬度產生影響。國內學者研究發現膠原纖維呈長直形態和蜂窩狀排列時病灶彈性值最大，得出結論：乳腺病灶間質內膠原纖維不同的形態排列形成病灶不同的硬度，長直形態和蜂窩狀排列是乳腺浸潤性導管癌明顯變硬的原因。Krouskop等提出，乳腺內不同組織硬度由大到小的順序依次為：浸潤性導管癌>非浸潤性導管癌>乳腺纖維化>正常乳腺腺體>脂肪。
3.UE分類及臨床應用
根據世界醫學生物學超聲聯合會及歐洲醫學生物學超聲聯合會發表的UE指南，可將UE技術分為以下3類。
3.1靜態/準靜態彈性成像
靜態/準靜態彈性成像（real-time elastography，RTE）利用主動施加於體表的外部壓力或體內生理性壓力（如心血管或呼吸運動等）誘發組織產生形變，儀器將產生的形變進行灰階或彩色編碼，形成彈性圖像以顯示應變的分布情況。常用定性和半定量標準進行判斷，包括彈性評分法和比值法。
彈性評分法中，大量研究已表明採用Itoh五分法對於鑑別乳腺病灶良惡性具有重要價值；但由於乳腺彈性圖複雜多樣，五分法缺乏對一些圖像表現的描述分類，故只能依據檢查者的經驗進行判斷，容易出現漏診或誤診。繼而羅葆明等提出改良五分法，使得彈性圖像的分類更加合理細緻，使用更為簡單準確，有助於乳腺病灶良惡性的鑑別，提高了診斷的準確性。RTE的半定量診斷標準為比值法，包括應變比（strain ratio，SR）和面積比（area ratio，AR）。SR表示病灶與周圍脂肪組織的硬度比，將脂肪作為參考標準是因其在患者之間和患者內部的硬度相對接近。
Yoon等學者運用SR評估乳腺病灶良惡性，得到診斷敏感度為63.5%，特異度為61.4%，與灰階超聲的診斷效能無顯著統計學差異，故SR有助於判定病灶性質。Moon等學者則進一步評估最大應變比值（maximum strain ratio，SRmax）、平均應變比值（mean strain ratio，SRave）和彩色彈性圖對乳腺病灶良惡性的診斷效能，得到結論：SRmax為最可靠的診斷指標。AR是指病灶彈性成像圖與灰階圖的面積比值，其病理基礎是惡性病灶常呈浸潤性生長，腫瘤間質中有緻密的纖維組織增生，牽拉周圍組織，使病灶移動性較差，受到壓力時整體應變也會減小，彈性係數就大，故彈性圖中的病灶範圍比灰階圖像中更大，但其單獨應用時效能較低。
Menezes等學者比較彈性評分法、SR、距離比和AR4種參數在鑑別乳腺病灶良惡性方面的價值，得到惡性組AR明顯大於良性組，但以乳腺影像報告和數據系統（breast imaging reporting and date system，BIRADS）3和4類為分界點時，彈性評分法診斷敏感度和特異度為100%和82.66%，診斷效果最佳。
3.2聲輻射力脈衝成像
聲輻射力脈衝成像（acoustic radiation force impulse imaging，ARFI）技術通過聲輻射力施於組織一定壓力，使組織產生縱向壓縮與橫向振動，然後突然終止聲輻射力，在應變恢復過程中檢測不同時間點的應變情況，從而反映組織彈性特性。ARFI技術主要包括聲觸診組織成像（virtual touch tissue imaging，VTI）技術、聲觸診組織量化（virtual touch tissue quantification，VTQ）技術以及聲觸診組織成像量化（virtual touch tissue imaging quantification，VTIQ）技術。
VTI技術是以聲輻射力造成組織產生縱向位移為基礎而進行彈性成像，通過目測觀察來定性判斷組織硬度，通常以灰階形式成像，組織灰度越大，彈性越大，則組織硬度值越高。常利用定性VTI硬度評分法和半定量彈性評估法對病灶進行評估。參照相關文獻及參考肝局灶性病變VTI相關研究，乳腺VTI硬度評分標準如下：Ⅰ級，整個病灶呈白色；Ⅱ級，病灶呈灰白色混合；Ⅲ級，整個病灶呈灰色；Ⅳ級，病灶呈灰黑色，以灰色為主；Ⅴ級，整個病灶呈黑色，或黑灰色，以黑色為主。
有學者將硬度評分≥Ⅳ級作為惡性診斷界值，得到診斷病灶良惡性的敏感度、特異度和準確度分別為89.1%、78.7%和83.2%。VTI半定量評估方法，基於彈性超聲可以提高癌組織與非癌組織的對比度，有助於腫瘤邊界的顯示，利用病灶在彈性圖中與二維灰階圖中的AR作為較客觀的方式評估病灶硬度。
有學者將271個經病理證實的乳腺病灶按照大小及良惡性分為4組，比較剪切波速度（shear wave velocity，SWV）、VTI模式及AR在不同大小病灶中的診斷效能，得出結論：對於乳腺大病灶SWV和AR是有效的評估參數，而對於小病灶AR似乎更為有效。VTQ技術，由聲輻射力造成組織產生橫向振動，以剪切波形式向周邊傳播，計算得到的SWV與組織彈性的平方根成正比，進而間接反映組織彈性特性。
VTQ技術通過量化超聲彈性值，以SWV作為定量參數評估組織硬度，SWV值越高則硬度越大。已有大量研究證明VTQ技術在鑑別乳腺病灶良惡性方面具有重要臨床價值；當以不同SWV值作為臨界點時，其診斷效能有所不同，但敏感度及特異度均較高。
一些學者對VTI、VTQ技術鑑別良惡性的診斷效能進行meta分析，得到VTI敏感度和特異度分別為0.864和0.882，VTQ敏感度和特異度分別為0.843和0.932，通過ROC曲線獲得的VTI截點值多在1.37～1.66之間，VTQ截點值多在2.89～6.71之間，得到結論即ARFI技術有助於乳腺病灶良惡性鑑別，VTI較VTQ更為可靠、重複性更高。SWV值除有助於鑑別病灶良惡性之外，其與病理結果的對比研究提示不同SWV值與病灶病理類型具有一定關係，為臨床診斷乳腺疾病提供了一種新的有效方法。
相關研究證明不同類型病灶按VTQ值由大到小的順序是：浸潤性小葉癌>浸潤性導管癌>黏液腺癌>乳腺小葉增生>纖維腺瘤>囊腫>炎症伴膿腫形成>導管內乳頭狀瘤>脂肪瘤。VTIQ技術由自動推進脈衝產生與聲束垂直走向的剪切波，通過測定感興趣區內SWV值，對其進行彩色編碼獲得剪切波分布圖。相比較於ARFI其他技術，VTIQ具有感興趣區選取更為精確、SWV值測量範圍更寬的優勢，對於微小病灶的診斷更為準確。同時，有研究證實VTIQ技術對操作者的依賴很小，SWV值重複性較好，使得VTIQ檢查結果穩定性和可信度均較高。VTIQ已作為輔助診斷乳腺病灶良惡性的重要檢查技術。
有學者研究常規超聲和VTIQ技術對<10mm乳腺病灶的診斷價值，發現當SWV>3.27m/s聯合病灶邊界不清的常規超聲特徵進行診斷時，獲得最高的敏感度（93.3%）和特異度（100%）。Chen等學者則將246個乳腺病灶按照大小分為3組：<10mm、10～20mm、>20mm，進行VTIQ檢查，得到惡性病灶SWV值高於良性病灶，且在病灶≥10mm時區別更為明顯。
另一些研究中加入病灶與周圍腺體組織SWV比值（lesion-to-gland velocity ratio，L/Gratio）和病灶與周圍脂肪組織SWV比值（lesion-to-fat velocity ratio，L/Fratio）作為新參數，進行效能比較，結果均對乳腺病灶良惡性鑑別具有價值。一些學者比較L/G ratio、L/F ratio與SWV值的診斷效能，得到惡性組中各項參數均明顯高於良性組。另一些學者對SWV與L/Fratio進行效能和重複性比較，發現使用2種參數均具有較高的診斷效能，且SWV重複性更好。
3.3實時剪切波彈性成像
實時剪切波彈性成像（real-time shear velocity elastography，RSV）是基於SWV的測量和成像的方法，應用「馬赫錐」原理，利用探頭晶片產生連續聚集的輻射脈衝波，通過超高速成像技術探測橫向剪切波，再通過彩色編碼技術實時顯現出組織彈性圖像。RSV常用的定性分析方法為視覺彩色評估法。此方法曾在一項歐洲多中心研究中提到，根據病灶中硬度最大處判斷良性、可疑惡性和惡性3類，彈性圖中深藍色和淡藍色為良性，綠色和橙色為可疑惡性，紅色為惡性。
一些研究者對RTE與RSV的各參數進行分析，得到SR、彈性比、靜態彈性視覺評分和視覺評分的截點值分別為2.93、4、3和2；此外，相比於常規超聲，RTE和RSV在診斷乳腺病灶良惡性上都具有較高的診斷效能。RSV定量分析多以楊氏模量為參數，表徵組織抵抗形變的能力，也可直接以SWV作為參數，均有助於評估乳腺病灶，提高診斷準確性。
一些學者對RSV定性、定量參數進行了效能比較，發現當常規超聲與最大彈性值（maximum elasticity，Emax）聯合應用時具有最佳診斷效能，故認為Emax為有效、有價值的鑑別參數。另一些學者研究二維剪切波彈性成像在鑑別乳腺炎症病灶與惡性病灶中的價值，結果表明硬環徵與最大SWV敏感度相似，但最大SWV的特異度明顯增高；與常規超聲相比，RSV與常規超聲聯合應用時的診斷特異度明顯提高。
除以上RSV定性、定量參數之外，Lin等進行的多中心研究提出：在乳腺剪切波彈性圖像中，硬環徵、馬蹄徵、多彩病灶和中央缺失4種模式對惡性病灶具有預測價值，纖維成形性反應和癌細胞浸潤可能是硬環徵和馬蹄徵的病理基礎，橫波衰減及噪聲影響可能是其他彈性圖模式的病理基礎。關於對彈性圖模式的研究，Evans和Tozaki等首次提出硬環徵具有提示病灶惡性的價值，並且惡性病灶常出現「黑洞」現象，其病理基礎是病灶邊緣剪切波能量發生衰減或病灶內部組織硬度過大。
Zhou等則對193個乳腺病灶進行評估，結果表明常規超聲和UE聯合應用時，特別是在彈性圖彩色量程小於180kPa條件下出現的硬環徵象，高度提示病灶惡性可能。在二維超聲中，由於BI-RADS分類中的3和4類病灶惡性跨度大，且聲像圖特徵多有重疊，因此更為細緻的分類具有重要意義。RSV則可通過調整BI-RADS分類，減少不必要的穿刺活檢。
美國一項多中心研究對939個病例進行分析，給出了2種類型的BI-RADS分類修正原則：積極型原則，當Emax<80kPa，BI-RADS4a降類，進行隨訪；當Emax>160kPa，BI-RADS3升類，進行穿刺活檢。保守型原則，當Emax<30kPa，BI-RADS4a降類，進行隨訪；當Emax>160kPa，BI-RADS3升類，進行穿刺活檢。
4.小結與展望
UE作為超聲領域新技術，發展迅速且應用廣泛，具有巨大潛力及臨床價值，尤其在乳腺疾病的診斷中顯示出了獨特的優越性。但各種UE技術均存在一定的優劣勢：與ARFI和RSV技術相比，RTE僅能定性而不能定量評估組織硬度，且存在較強的操作者依賴性；ARFI和RSV技術，都具有可定量測量、操作者依賴性較小、無觀察者偏倚的優勢，但ARFI的VTQ取樣框大小固定，新近的VTIQ技術則彌補了這點不足；此外，ARFI是一種點剪切波成像技術，僅可用SWV進行定量表示，其只能提供靜態信息，而RSV是一種二維剪切波成像技術，可用SWV和壓強值進行定量表示，以二維圖形式對剪切波分布進行實時評估。
在實際應用中，RTE由機械運動觸發組織而產生的形變，受施壓區域大小和均勻度的局限，隨深度的增加而快速下降，故RTE僅適用於表淺區域的彈性成像；而ARFI和RSV技術均是由聲輻射力在組織內部進行小範圍局部激勵，所以比較適合測量組織深部應變從而進行成像。但無論應用何種技術，均應儘量減少探頭對淺表組織的壓力，因施力會導致淺表組織硬度增高，而在體表附近產生壓力偽像。與此同時，在良好的二維圖像基礎之上，應保持探頭與皮膚垂直，施加適當的力，選擇合適的感興趣區大小，注意質量評估，重複多次進行彈性成像與測量，才能得到準確可靠的結果。乳腺UE的文獻儘管很多，但目前還沒有統一的診斷標準。
僅RSV技術有少數大樣本多中心研究，且涉及的少見的乳腺癌（如三陰性乳腺癌、導管原位癌、浸潤性小葉癌等）病例較少。彈性技術對乳腺良惡性病灶鑑別診斷具有重要價值，但彈性技術的應用絕不僅限於此。目前，彈性與造影技術的結合對乳腺非典型病變具有較好的提示作用，彈性與人工智慧的聯合可提高乳腺病灶的診斷準確性。
另外，彈性在預測及評估新輔助化學治療（化療）效果方面的應用尤其受到關注。新輔助化療又稱為初始化療或誘導化療，已用於局部晚期乳腺癌的常規治療。彈性技術目前主要應用於評估其療效、預測其治療前後的病理反應及評估新輔助治療後殘餘癌是否存在，為乳腺癌的臨床評估與治療提供更全面的信息。因此，對超聲新技術更為深入的研究勢在必行，新技術的聯合應用也具有更為廣闊的前景。
來源：胡文潔,李凡,白敏.超聲彈性成像技術鑑別乳腺良惡性病灶的病理基礎及應用進展[J].上海交通大學學報(醫學版),2019,39(12):1472-1476.
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