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本文節選自《中華外科雜誌》，原文題目《腫瘤浸潤淋巴細胞在乳腺癌中的研究進展》
作者：黃佳慧 陳小松 沈坤煒 上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院
乳腺癌是全球女性中發病率第一的惡性腫瘤，嚴重危害女性健康；在中國，女性乳腺癌的發病率也呈逐年上升趨勢。乳腺癌是一種高度異質性的腫瘤，隨著人類基因組學及分子生物學研究的進展，目前已經可以根據基因表達譜將乳腺癌分為不同的分子分型，並指導乳腺癌的臨床治療。然而，現有的分子分型等方法尚不能完全概括不同類型乳腺癌的預後特徵及臨床治療反應性，需進一步尋找更多的預後及療效預測指標來指導個體化治療。
當腫瘤發生後，機體可產生針對腫瘤抗原的適應性免疫應答，包括細胞免疫和體液免疫，其中細胞免疫佔主要地位，體液免疫僅在少數情況下起協同作用。腫瘤浸潤淋巴細胞(tumor infiltrating lymphocyte，TIL)是存在於腫瘤癌巢內及間質中的以淋巴細胞為主的異質性淋巴細胞群體。對黑色素瘤、結直腸癌、卵巢癌等實體瘤的研究發現，原發灶中淋巴細胞的浸潤往往提示預後較好。早在1992年，Aaltomaa等M1報告乳腺癌原發灶中淋巴細胞的浸潤提示較好的預後。近年來，隨著腫瘤免疫學的進展，TIL再次成為乳腺癌研究者關注的焦點，並有較多最新研究結果證實了其在新輔助治療和輔助治療療效和預後預測方面的價值。
TIL分布特徵
不同類型乳腺癌的腫瘤組織中TIL含量差異較大。既往研究結果顯示，TIL與浸潤性導管癌、組織學Ⅲ級、激素受體陰性、Ki-67升高、人類表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor-2，HER-2)基因擴增及淋巴結受累等因素相關。不同乳腺癌分子分型中，三陰性與HER-2陽性乳腺癌病灶TIL浸潤程度較高；這可能與這兩種分子分型的乳腺癌細胞具有較強的免疫原性，從而可較大程度地激活機體的免疫反應有關。目前，TIL在乳腺癌中的研究主要集中在三陰性乳腺癌及HER-2陽性乳腺癌中。
TIL對乳腺癌患者預後的預測
1．TIL與三陰性乳腺癌預後相關：這一觀點最早由Loi等根據BIG 02-98臨床試驗分析結果提出：在三陰性亞組中，LPBC的預後明顯優於非LPBC，但在雌激素受體陽性或HER-2陰性患者中，並沒有觀察到其與預後相關。基於Loi等的發現，Adams等引分析了481例ECOG2197和ECOGll99臨床試驗中的三陰性乳腺癌標本，進一步證明TIL與預後呈正相關，提示TIL可以作為三陰性乳腺癌的預後預測指標。
2．TIL與HER-2陽性乳腺癌的預後：對於HER-2陽性乳腺癌患者，TIL與預後無明顯相關。但Loi等發現TIL與特定治療的獲益有關，對於HER-2陽性的患者，隨著TIL百分比的升高，其從單用蒽環類化療方案中的獲益增加，但在蒽環聯合紫杉類化療組中並未觀察到這一趨勢。FinHER臨床研究結果顯示，對於HER-2陽性乳腺癌且接受曲妥珠單抗治療的患者，TIL每增加10％，可降低18％的遠處復發風險；LPBC的無復發生存明顯優於非LPBC。但對於有較多TIL浸潤的HER-2陽性患者，如未接受曲妥珠單抗治療，則其預後劣於無淋巴細胞浸潤的患者。
TIL與新輔助化療的療效
新輔助治療可以使腫瘤降期，提高保乳率，其越來越多地應用於可手術的乳腺癌患者。新輔助治療後達到病理完全緩解的患者，其預後較好。故需要尋找可以預測新輔助治療療效的指標，從而篩選合適的患者給予相應的新輔助治療，提高治療的療效，降低治療的毒副作用。TIL作為可量化測量的指標，可較好地應用於病理完全緩解預測指標的研究，為臨床醫生新輔助治療的決策提供依據。
1．TIL與葸環類或紫杉醇新輔助化療的療效：Denkert等分析了218例來自GeparDuo和840例來自GeparTrio的患者，均接受以葸環和紫杉為基礎的新輔助化療方案，發現穿刺標本高TIL百分比的患者能獲得較高的病理完全緩解(pathologic complete response，pCR)率：LPBC的患者，pCR率分別為42％與40％，高於無TIL的患者(其pCR率僅為3％和7％)。Issa-Nummer等分析了PREDICT新輔助化療臨床試驗的313例HER-2陰性的患者，發現LPBC患者的pCR率高達36.6％，高於非LPBC患者的14.3％，提示TIL可預測以葸環類或紫杉醇為基礎的新輔助化療的療效。
2．TIL與含鉑類新輔助治療的療效：對於TNBC及HER-2陽性乳腺癌，新輔助治療後未達到pCR的患者，其復發風險是pCR患者的6～9倍。GeparSixto研究結果顯示，鉑類藥物的加入可以提高TNBC新輔助治療的pCR率，且無論是三陰性或是HER-2陽性乳腺癌，LPBC的患者較非LPBC的患者更能從添加了鉑類的新輔助治療方案中獲益，提示TIL可能成為預測含鉑類新輔助治療療效的指標。
不同類型TIL對預後的預測作用
TIL可分為不同的類型，在抗腫瘤免疫中作用不同，對預後的預測價值也不同。
1．CD8+TIL：在控制免疫原性腫瘤細胞的生長中，CD8+TIL介導的細胞免疫應答起最重要的作用，是抗腫瘤免疫的主要效應細胞。對腸癌、肺癌、食管癌、卵巢癌等的研究結果均顯示CD8+TIL與較好預後相關。對於乳腺癌，Mahmoud等發現CD8+TIL是一個獨立的預後預測因素，與較長的乳腺癌特異性生存期相關。然而，CD8+TIL是否能預測整體人群預後尚存在爭議，部分學者發現CD8+TIL僅與雌激素受體(estrogen receptor，ER)陰性乳腺癌、HER-2陽性乳腺癌預後呈正相關，也有部分學者僅在基底細胞樣乳腺癌亞組中觀察到CD8+TIL與預後的關聯，而在ER陽性乳腺癌中則沒有預後預測價值。對於新輔助治療的研究結果顯示，新輔助化療前粗針穿刺標本中的CD8+TIL與pCR率呈正相關，提示CD8+TIL可作為新輔助化療療效預測指標；但其預測作用是否僅局限於特定新輔助化療方案尚需進一步研究。
2．CD4+TIL：CIM+T淋巴細胞可以分為Thl和Th2兩個主要亞類，通常認為Thl細胞介導的免疫反應起到抗腫瘤作用，且含較多ThlTIL的患者無病生存期較長，而Th2細胞分泌的細胞因子對細胞免疫具有抑制作用，與較差預後相關。對於乳腺癌患者，Gu-Trantien等發現Thl細胞浸潤提示好的預後，而Teschendorff等發現Th2細胞浸潤與乳腺癌遠處轉移相關。初始CD4+T淋巴細胞還可分化為其他亞群如Foxp3+調節性T淋巴細胞(Treg)，通過分泌細胞因子或者細胞接觸兩種方式發揮免疫抑制和免疫調節作用，在維持自身免疫耐受中發揮重要作用。Foxp3+TIL在乳腺癌中的研究結果並不一致。West等發現在ER陰性乳腺癌中，Foxp3+TIL能提示較好的無復發生存，且其表達與CD8+TIL具有一致性。而Liu等發現對於ER陽性乳腺癌，Foxp3+TIL與差的預後相關，並發現這部分患者往往缺乏CD8+ TIL。Foxp3+ TIL可能通過輔助CD8+TIL而起到抗腫瘤作用。在關於新輔助治療的研究中，Foxp3+ TIL對療效的預測作用也存在爭議，部分學者發現新輔助化療前粗針穿刺標本中的Foxp3+TIL與高pCR率相關，而也有學者得到陰性結果。綜上，Foxp3+TIL對化療療效及預後的預測作用尚需進一步明確，需聯合CD8+TIL及其他病理學指標以更好地預測乳腺癌預後。
3．細胞毒性T淋巴細胞抗原4陽性(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4+，CTLA-4+)TIL與程序性死亡受體1陽性(programmed death-1+，PD-1+)TIL：表達在T淋巴細胞表面的CTLA-4與PD-1是T淋巴細胞活化過程中重要的負性共刺激分子，抑制T淋巴細胞激活，從而使腫瘤細胞免受T淋巴細胞攻擊。學者研究發現CTLA-4表達與乳腺癌發生發展有關，PD-1+TIL也與較差的預後相關。PD-1配體PD-L1多表達於腫瘤細胞表面，其表達程度與組織學Ⅲ級、高Ki-67、激素受體陰性等因素有關，往往提示預後不良。也有學者發現PD-L1也表達於部分TIL表面，通過結合其他TIL表面的PD-l發揮作用。上述研究結果均提示PD- 1／PD-L1通路激活與預後不良相關。而Loi等發現PD-1、CTLA-4的高表達與特定治療如曲妥珠單抗的治療獲益相關，抗PD-1抗體、抗CTLA-4抗體的抗乳腺癌作用在動物實驗中也已得到驗證，高表達PD-1、CTLA-4的患者極有可能從針對該通路或影響到該通路的靶向治療中獲益。
展望
三陰性和HER-2陽性乳腺癌與TIL浸潤相關，臨床研究結果顯示TIL可作為其預後和療效的預測指標，指導乳腺癌進一步臨床分型，故在臨床上需考慮常規檢測TIL的比例。隨著免疫學研究的進展，針對CTLA-4和PD-1的免疫靶向藥物已批准用於肺癌和黑色素瘤的臨床應用；在乳腺癌的TIL存在不同的亞型，其對乳腺癌患者具有不同的預後預測作用，如能進一步篩選出相關性較高的特定表型TIL亞群，並研製相應的免疫靶向治療藥物，可進一步提高乳腺癌患者的預後。
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