靶向三陰性乳腺癌的藥物研發進展

來源：佰傲谷BioValley

乳腺癌是全球女性首位癌症死亡原因，素有紅顏殺手之稱。三陰性乳腺癌（TNBC）死亡人數佔所有乳腺癌死亡人數的80％，且內分泌藥物治療基本無效，目前亦無可利用的分子靶向藥。但免疫治療有望成為乳腺癌特別是TNBC治療新的趨勢。

腫瘤微環境（TME）有很高的複雜性，在腫瘤進展和治療反應中起著關鍵作用，已被證明是腫瘤潛在治療靶點的重要來源之一，正確理解TNBC患者的TME是免疫治療TNBC的重中之重。

TME在TNBC中的調控作用

乳腺癌的發生與發展轉移是腫瘤細胞與TME相互作用導致。其中不僅涉及抑癌或癌基因的突變，還涉及腫瘤細胞本身、免疫細胞、細胞外的基質成分、腫瘤新生支持血管等共同構成的抑制免疫微環境的變化。

免疫細胞及因子

TAMs通過釋放抑制性細胞因子、降低腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs）功能及調節TME中PD -L1的表達來促進TNBC的進展。促TNBC轉移的基質細胞及信號因子，主要通過使TME內血管生成因子和髓源性抑制細胞（MSDCs）的增加來影響TNBC的侵襲和遷移能力。MDSCs可控制癌細胞的生長和轉移，腫瘤免疫逃逸機制的研究認為，MDSCs是治療TNBC的重要靶點，而某些植物中萃取的化學物質可能作為MDSCs的有效抑制劑。

CAFs

CAFs是腫瘤基質的主要成分，可重塑ECM及分泌細胞因子來促進腫瘤進展。CAFs分泌的細胞因子使腫瘤細胞增殖，促進免疫抑制，並誘導表觀遺傳學改變及EMT過程。同時，腫瘤細胞與CAFs的相互作用及CAFs異質性都能導致TNBC對標準化療耐藥及後續疾病進展。免疫檢查點抑制劑與CAFs相關抑制劑聯用可能增加TNBC對免疫治療的反應，從而改善TNBC患者的預後。

ECM

ECM除能提供TME中細胞附著、增殖及遷移所需的三維網狀環境外，還可向腫瘤細胞提供持續的增殖信號、抵抗細胞凋亡及誘導新生血管，從而促進腫瘤的侵襲和轉移。此外ECM調節MMPs分泌，而MMPs負責從ECM中分解腫瘤細胞，最終導致腫瘤細胞的間質侵襲。靶向MMPs抑制劑目前也被批准用於晚期癌症治療的臨床試驗。此外，ECM作為物理屏障，還影響免疫細胞、抗體和相關藥物滲透進腫瘤部位。

靶向TME治療TNBC的自身優勢

與腫瘤細胞比較，TME的異質性更小、療效相對穩定，並有可能預測腫瘤組織對治療的反應性等都是靶向TME的治療優勢。TNBC中靶向TME治療主要有

靶向免疫治療

明確PD-1／PD-L1等靶點在TME的作用機制，有助於充分發揮其抑制劑的作用。美國FDA已加速批准首個針對 TNBC的免疫治療方案，即阿特珠單抗（atezolizumab）聯合紫杉醇（abraxane）用於一線治療無法切除的局部晚期或轉移性PD-L1陽性的TNBC。除了PD-1／PD-L1通路外，靶向TAMs的賴氨酸特異性組蛋白脫甲基酶（LSD）抑制劑、其他免疫檢查點抑制劑的機制研究及其與PD-1／PD-L1通路相關藥物聯用的可行性有待於進一步研究。

此外，對TME進行個體化分析將有助於探索TNBC的靶向免疫方案。

靶向其他成分及聯合治療

靶向新型精胺氧化酶（SMO）的小分子抑制劑聯合化療已在晚期TNBC患者中開展Ⅰ期臨床試驗。靶向VEGF的小分子酪氨酸激酶抑制劑的多項臨床試驗結果也證實其在晚期TNBC中的安全性和有效性。

此外，聯合治療同樣能通過影響免疫治療提高療效，ECM中的透明質酸可能影響腫瘤細胞對免疫治療的敏感性，而選擇性布魯頓酪氨酸激酶依魯替尼（ibrutinib）能同時調節免疫抑制分子IDO的mRNA的表達並調節MDSCs的功能。

其他

植物化學物質可抑制炎性因子、轉錄因子、細胞因子和趨化因子的分泌，影響腫瘤細胞相關的幹細胞信號通路和基因表達，並與TME中的細胞產生作用；因此，單用植物化學物質或與化療及免疫療法聯用，可能是治療TNBC的另一種思路。

儘管納米藥物可在理論上實現精準定位，但複雜的TME環境影響納米藥物到達腫瘤部位的能力，從而降低藥物的抗癌效果。但隨著工程技術的進步，優化離體模型將有望提高靶向TME策略的臨床可行性。

TNBC靶向藥物研究進展

以上是部分靶向藥進展，此外其他HDAC聯合化療治療轉移性TNBC的臨床試驗也在進行中，如羅米地辛（romidepsin）同時與吉西他濱及順鉑聯用治療轉移性TNBC的臨床研究正在進行中。

11月13日，默沙東（MSD）宣布， FDA已加速批准其重磅PD-1抑制劑帕博利珠單抗與化療聯用，用於經FDA批准的檢測確定腫瘤表達PD-L1（CPS≥10）的不可切除局部復發性或轉移性三陰性乳腺癌（TNBC）患者。這是帕博利珠單抗首次在治療乳腺癌這一適應證方面獲得FDA的批准。

結語

TME在TNBC的侵襲和轉移過程中起著重要作用，分子分型基礎上的靶向TME治療將有助於實現「精準醫療」。

關於TIME的研究前景廣闊，針對免疫檢查點抑制劑及其他新型免疫治療靶點的機制值得進一步研究。TME中其他細胞及成分的靶向治療、聯合治療及植物化學成分等相關研究，也為TNBC的治療提供了新思路。

此外，評估TNBC中靶向TME治療的臨床前研究同樣值得重視。構建合適的腫瘤模型及藥物載體，動態觀察藥物對TME的影響，並通過轉化研究在臨床試驗中進行驗證，都有助於提高靶向TME治療的臨床效果。隨著對腫瘤細胞與TME相互作用認識的加深，TME可能成為開發新型藥物以改善TNBC預後的有用工具。