PNAS：隱藏於HER2陰性乳腺癌中的HER2突變
2015-11-25 來源：醫脈通
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近期美國科學院院報發表的一篇研究顯示，HER2錯義突變並不能導致基因擴增或蛋白質過表達，因此往往被歸為HER2陰性。目前，關於HER2靶向藥物能否作用於此類突變的研究正在進行中。醫脈通報導。
據近期發表在美國科學院院報上的文章稱，並非所有的HER2基因都會造成癌細胞的增殖與擴散，因此這種突變也不能用來預測HER2靶向藥物是否能夠產生緩解。
大約5%的乳腺癌患者攜帶HER2錯義突變，錯義突變一般發生於無HER2基因擴增的情況下。與大多數HER2基因不同，錯義突變不會引起蛋白質過表達，並且因此會被FISH或免疫組化分析歸為HER2陰性。
為了確定HER2錯義突變能否作為目前已獲批治療HER2擴增乳腺癌的藥物的靶向，來自約翰霍普金斯大學Sidney Kimmel癌症綜合治療中心的研究人員將7種在人類乳腺癌中發現的錯義突變導入正常和癌變的人類乳房細胞中進行研究，這些細胞都不能過表達HER2蛋白或者存在基礎HER2突變。
通過應用基因組編輯技術，研究人員發現大部分HER2錯義突變均不會產生目前可檢測的腫瘤突變。但是有1種錯義突變——HER2 V777L能夠增加生化通路的激活，同時在PIK3CA突變的情況下，能夠增強體外細胞的遷移性。
V777L突變在體內不會改變細胞的致瘤性，細胞增殖檢測中也不能增加HER2靶向治療的敏感性。所有錯義突變均不能增加腫瘤細胞在小鼠體內的成瘤性和遷移性。
據研究作者稱，結果顯示HER2錯義突變具有獨特的功能性，且需要額外的致癌基因才能影響腫瘤細胞表型。僅有HER2錯義突變可能並不能作為可靠的HER2靶向治療的預測因子。該假設目前正接受一項基因組指導的臨床試驗的驗證。研究作者，Sidney Kimmel癌症綜合治療中心的科學家Ben Ho Park博士介紹道。
「與HER2擴增或過表達相比，對於HER2錯義突變的了解相對較新。」Park指出，「目前關於類似赫賽汀等靶向治療是否對此類突變有療效的研究正在進行中，但是這並非是標準治療方案。」
HER2陽性患者往往接受靶向藥物的治療，比如曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、T-DM1、拉帕替尼等。然而由於HER2錯義突變往往存在於HER2陰性乳腺癌患者中，因此目前尚不清楚這些靶向藥物能否作用於這類罕見突變。
據估計1/5乳腺癌患者攜帶HER2擴增基因。異常的拷貝數增加與全基因組過表達導致癌細胞中存在過多的HER2蛋白。錯義突變與標準HER2突變不同，只是一個核苷酸被其它核苷酸所替換。這種突變比較罕見，但是據估計，美國年新增的210000乳腺癌病例中，10000例可能攜帶HER2錯義突變。
過往研究顯示一種HER2錯義突變（L755S）的過表達能夠造成拉帕替尼耐藥。但是Park團隊發現在他們的實驗細胞系中，該突變活性處於正常水平時並沒有拉帕替尼耐藥的現象發生。研究者指出，該研究的結果對於臨床實踐具有重要意義，因為攜帶正常表達的這些突變的乳腺癌患者有可能依舊對拉帕替尼敏感。
關於HER2靶向藥物對HER2錯義突變療效的研究還在進行中，Park講道，關注腫瘤基因是否對靶向治療有應答「將能幫助我們理解怎樣才能更好的針對突變進行靶向治療。」
原文編譯自：Missense HER2 Mutations May Not Respond to Targeted Therapies. Onclive, November 24, 2015
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