2019V2版NCCN指南首次將PIK3CA基因的突變檢測及用藥寫進指南的臨床管理中，再次激起了大家對於PI3K/AKT/MTOR這條通路的興致。該通路在細胞的增殖調控中發揮重要作用，在乳腺癌內分泌亞型中多見，是內分泌型藥物耐藥的旁路激活因素之一。對該通路各個靶點的藥物研究由來已久，也成就了依西美坦+依維莫司、氟維司群+alpelisib這兩個經典的後線內分泌治療方案。下面以歷史的研究發展路徑為大家展示一下該通路的各類藥物。
1.TAMRAD研究（依維莫司+他莫昔芬＞他莫昔芬）
在一項II期試驗中，111名HR陽性、HER2陰性的絕經後晚期乳癌患者隨機分組至：第一組他莫西芬(20毫克/天)(n = 57)，第二組他莫西芬+依維莫司(10mg/d (n = 54)。研究終點為臨床獲益率。
最後結果顯示，他莫昔芬單藥組的有效率為42.1%，聯合治療組的有效率為61.1%。安全性上聯合治療組並未表現出統計學差異的升高。首次證明了內分泌藥物基礎上加上mtor抑制劑依維莫司可以提高內分泌型患者的療效。
2. BOLERO-2研究（依西美坦+依維莫司＞依西美坦）
BOLERO-2研究為一項III期雙盲研究，比較依維莫司+依西美坦對比依維莫司單藥治療來曲唑等非甾體類芳香化酶抑制劑耐藥的HR陽性、her2 -陰性絕經後晚期乳腺癌患者，724例入組患者按2:1的比例分成兩組。485名患者服用依西美坦(25毫克/天)+依維莫司(10毫克/天)，239人服用依西美坦(25毫克/天)+安慰劑。結果顯示，第一組PFS中位數為7.8個月
第二組為3.2個月，P <0.000，有明確統計學差異。首次證實了甾體類芳香化酶抑制劑與mtor信號抑制劑的結合，可以產生了良好的協同作用，延長了PFS。
在這一項III期隨機對照研究中，1112名絕經後未接受過AI類內分泌藥物治療的HR陽性的 晚期乳腺癌患者，隨機分配服用來曲唑(每日2.5毫克)+替西莫司(每天30毫克，每兩周服用5天)，或來那曲唑+安慰劑。結果顯示，PFS無顯著性差異(p < 0.05)。但是，在進行 亞組分析時，發現對於65歲以下的患者使用來曲唑/替西莫司治療，PFS提升明顯，分別為9.0vs. 5.6個月，P= 0.009。有明確統計學差異。
PI3K抑制劑
（buparlisib、taselisib、alpelisib）
1. BELLE-2研究（氟維司群+buparlisib＞氟維司群）
BELLE-2是一項針對既往芳香化酶抑制劑進展的絕經後的HR陽性/HER2陰性的晚期乳腺癌的III期臨床研究。共有1147名參與者被隨機分配服用氟維司群(500毫克，第1天和第15天，之後每28天)+buparilisib (100mg/d，從第15天開始)或單純的氟維司群治療。結果顯示，聯合組的PFS為6.9個月(n= 576)，，單藥氟維司群組只有5個月 (n= 571) ，P= 0.00021，有明顯的統計學差異。加上buparisib後，3-4級的不良反應轉氨酶升高、高血糖及皮疹有所增加。該研究證實氟維司群基礎上加上PI3K抑制劑，PFS有延長。
2.BELLE-3研究（buparlisib+氟維司群＞氟維司群，但AE較重，停止研發）
BELLE-3是一項雙盲、安慰劑對照的III期試驗，納入絕經後HR陽性/HER2-的晚期乳癌患者432例，這些患者都是既往內分泌治療耐藥的患者。並按照是否具有內臟器官的轉移，分別分組至buparlisib(每天100mg) (n = 289)+氟維司群組或單藥氟維司群組(n = 143)，主要終點PFS。結果顯示，聯合組相比單藥組PFS明顯更長，3.9個月vs1.8個月，p = 0.00030，有明確統計學差異。但聯合治療組嚴重AE的發生率有所提高，22%：16%，主要是轉氨酶升高、呼吸困難、胸腔積液。雖然療效上PFS的確有延長，但是由於不良反應的增加暫停了該藥的研發。
3. SANDPIPER研究（PI3K突變患者：taselisib+氟維司群＞氟維司群，需要等待2021年的OS數據）
這是個雙盲、安慰劑對照、隨機、III期試驗，探討PI3K抑制劑taselisib聯合氟維司群治療絕經後的HR陽性/ her2陰性但具有PIK3CA突變的晚期乳癌患者，在芳香化酶抑制劑類藥物出現復發或進展。共有31名絕經後患者按2:1隨機分組至taselisib(每日4毫克)聯合氟維司群或氟維司群單藥組。主要研究終點為PFS。結果顯示，接受聯合治療組的患者病情惡化風險降低了30%，疾病進展時間平均延長2個月(聯合組7.4個月，單藥組5.4個月)。聯合組的有效率ORR增加了一倍，分別為28%比11.9%。OS數據尚未成熟。不良反應方面，主要包括腹瀉、高血糖和結腸炎，17%的聯合治療組患者出現早期停藥。
試驗結果表明，taselisib聯合氟維司群，有一定的臨床獲益。但是，整體獲益要等待其OS結果的出爐，權衡其獲益及風險。預期研究結果將在2021年7月獲得。
4. SOLAR-1試驗（PI3K突變患者：alpelisib+氟維司群＞氟維司群，已獲批上市）
SOLAR-1是另一個國際的、隨機的、雙盲的、安慰劑對照的III期研究，評估PI3K抑制劑alpelisib，加上氟維司群在絕經後HR陽性/HER2-陰性晚期乳癌患者的療效，這些患者同時具有PIK3CA突變，對芳香化酶抑制劑±CDK4/6抑制劑出現耐藥。
在這項研究中，572名患者，341名有PI3K突變（突變率為60%），按1:1突變率為60%進行連續alpelisib 300mg+氟維司群 500mg或氟維司群單藥治療。
結果顯示，對於PIK3CA突變的患者，聯合組的PFS有所改善， 11個月：. 5.7個月，P= 0.00065，有明確統計學差異。有效率方面，聯合組的ORR為36%，單藥組僅為16%，P =0.0002。聯合組的主要不良反應為高血糖(64%：10%)、腹瀉(58%：16%)、噁心(45：22%)、，食慾下降(36：10%)、皮疹(36：6%)。
該研究證明PI3K抑制劑alpelisib，可以成為PI3KCA突變的晚期乳癌患者的二線及之後的有效治療方案選擇。目前該藥已於今年5月份獲得FDA批准上市。
同時，在無PIK3CA突變癌症患者隊列中，Alpelisib+氟維司群組和安慰劑+氟維司群組的中位無進展生存期分別為7.4月vs5.6月，風險比為0.85（風險比的後驗概率<1.00，79.4%）。12個月PFS率為28.4%vs22.2%。也具有一定的有效率。
隨著alpelisib的上市，乳癌的內分泌治療矩陣進一步延長，氟維司群+alpelisib方案成為了內分泌治療二線及三線的PIK3CA基因突變患者的優選方案。成為繼他莫昔芬—來曲唑—依西美坦—依維莫司--氟維司群—帕博西尼之後的新靶點通路。且該靶點的突變率也比較高，在60%左右，未來適用人群會比較大，可以進一步延長內分泌型患者的生存時間。
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Endocrine and Targeted Therapy for Hormone-Receptor-Positive,HER2-Negative Advanced Breast Cancer: Insights to Sequencing Treatment andOvercoming Resistance Based on Clinical Trials
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