現狀與展望,基因檢測指導下的乳腺癌精準醫療

乳腺癌是嚴重威脅女性生活質量與生命健康安全的惡性腫瘤之一。如何選擇合適的藥物，讓乳腺癌患者得到精準化和個體化的治療，是目前關注的重點。精準治療的進行，基於對乳腺癌的準確認識。因此，基因檢測成為臨床醫生關注的前沿熱點之一，也是研究者們關注的焦點問題。本次，醫脈通有幸邀請到福建省腫瘤醫院的曾毅教授、四川大學華西醫院的杜正貴教授、中山大學孫逸仙紀念醫院的賈衛娟教授以及四川省腫瘤醫院的劉世偉教授，就「現狀與展望，基因檢測指導下的乳腺癌精準醫療」進行分享。

醫脈通：您認為下一代基因測序（ NGS）檢測的潛在優點有哪些？哪些乳腺癌患者適合做NGS檢測？

曾毅教授：對於耐藥變異及新靶點的挖掘、預測靶分子變異的檢測、預測免疫治療療效的腫瘤突變負荷（TMB）的檢測、遺傳風險的篩查以及預測腫瘤復發風險等方面，NGS檢測具有潛在的優點。目前NGS檢測在晚期乳腺癌的應用較為普遍，主要用於明確原發/繼發耐藥的情況，尋找合適的治療靶點；而在早期乳腺癌中NGS檢測也在逐漸開展，特別是在新輔助治療療效欠佳以及一些高危的患者中。總體來說，NGS檢測可用於疾病的早期篩查和全程跟蹤，以提示患者是否需要進行其他檢查和更換藥物。

杜正貴教授：從理論上來說，NGS檢測較病理學分型和免疫組化分型，更符合精準醫學的理念。目前，乳腺癌的病理分型和免疫組化分型都有一定的缺陷。免疫組化檢查僅僅依靠ER、PR、HER-2、Ki67等幾個簡單的指標，將乳腺癌分為四種分子分型。然而，這四類分型的準確性存在不足，例如腺樣囊性癌幾乎都判定為三陰性乳腺癌(TNBC)，但其預後較好。因此，分子分型應該基於病理分型而制定。通過病理分型，把腺樣囊性癌等預後較好的乳腺癌先區分出來，再對浸潤性導管癌進行分子分型，可以避免以上誤區。儘管如此，這種分類的精準性仍然欠佳。NGS檢測可以從基因層面上來了解癌症的具體基因特徵和惡性程度，使患者接受最適宜標準的治療。

針對NGS檢測，儘管其有效性和安全性已經得到證實，但由於受到費用和檢測時間的限制，其普適性還有待進一步提高。基於國內的經濟現狀和治療理念，一般情況下，我贊同通過免疫組化進行初篩，將對標準治療方案有效的患者先篩選出來。再對難治性乳腺癌（即在新輔助化療階段連續接受兩種化療方案或在輔助治療階段採取標準治療方案後疾病出現進展，以及在晚期解救治療階段應用兩種方案後疾病進展較快）患者，進行NGS檢測，以尋找更精準的治療方案。

賈衛娟教授：NGS檢測可用於預測靶分子的變異、尋找新的治療靶點、評估TMB預測免疫治療的療效、篩查遺傳風險和預測復發風險。晚期患者應首選NGS檢測，尤其是對於常規治療不敏感的患者。對於早期患者，如果新輔助治療療效不佳，也可以考慮NGS檢測。

劉世偉教授：NGS檢測最大的優點在於其更加精準。目前，乳腺癌的診斷和治療較為粗糙，通常基於免疫組化的分子分型。然而，現有的研究表明，免疫組化的分子分型與基因表達的分型往往並不一致。NGS檢測相當於在免疫組化的下遊，它能夠更深入地發現患者的乳腺癌究竟是哪種分型以及具有哪些有意義的突變，從而使臨床診斷和治療更有針對性。

轉移性乳腺癌多線治療之後往往出現用藥選擇困難的情況，尤其是TNBC，由於沒有明確的靶點，因此治療方式較為局限。NGS檢測未來比較有希望普及應用於轉移性TNBC患者，使後線治療更有價值。

醫脈通：您如何看待精準診斷在乳腺癌個體化醫療中的價值？

曾毅教授：精準診斷有利於臨床基於靶點針對性地選擇治療方案，目前乳腺癌精準醫療前沿的一些藥物臨床研究包括：MONALEESA-2/3/7研究1-3，評估了CDK4/6抑制劑Ribociclib聯合內分泌治療使用的情況，結果提示了與Ribociclib敏感或耐藥的相關基因。LOTUS研究4，評估了PI3K/AKT抑制劑Ipatasertib聯合紫杉醇一線治療局部晚期/轉移性TNBC的療效和安全性。結果表明，在意向治療人群中可觀察到PFS獲益，其中，PI3K/AKT1/PTEN激活亞組的獲益更顯著。IPATunity130研究5，旨在評估Ipatasertib聯合紫杉醇一線治療PIK3CA/AKT1/PTEN變異的晚期TNBC患者的療效與安全性，結果預計於2021年公布。SWOG S1416研究6，評估了順鉑±Veliparib治療轉移性TNBC和/或胚系(g)BRCA突變相關乳腺癌。結果顯示，一半gBRCA陰性的TNBC患者表現出BRCA樣表型。在BRCA樣表型亞組中，Veliparib聯合順鉑方案取得了更優的PFS；對於非BRCA樣表型或gBRCA陽性亞組患者，Veliparib聯合順鉑方案無顯著獲益。TBCRC 048研究7，評估了奧拉帕利單藥治療同源重組通路基因胚系或體系突變轉移性乳腺癌。結果顯示，兩隊列對奧拉帕利治療反應存在基因特異性，sBRCA1/2突變患者的ORR為50％，gPALB2突變患者的ORR為82％，ATM和CHEK2突變患者未觀察到緩解。

杜正貴教授：通過NGS檢測，臨床可以發現一些新的生物標誌物，對乳腺癌進行新的定義和分類，從而實施精準治療，並且未來有望將精確的治療方式變成標準的治療方式。例如對於TNBC，通過NGS檢測可以將其進一步細分為多種亞型，依據相關的生物標誌物，再選擇個體化的精準治療。

賈衛娟教授：目前，乳腺癌的治療追求個體化的精準治療。精準治療首先需要明確個體化的患者存在哪些變異，再依據這些變異來進行針對性的治療。因此，精準診斷在乳腺癌中具有非常好的應用前景。儘管精準治療目前在晚期患者中更加普及，但是未來早期患者一定也需要精準治療，這是一個趨勢。

劉世偉教授：依靠基因檢測，探索有價值的生物標誌物，可以使臨床的診斷更加精準。當然，儘管目前通過基因檢測發現了一些新的突變，但是臨床尚未開發出針對性的劃時代的藥物，這也是一個亟待解決的問題。另外，能不能在初始治療的時候就進行NGS檢測，然後以此為依據來進行治療，而不是以免疫組化的分子分型來做治療？這種治療模式的轉變既需要思維的改變，也需要時間和更多的循證醫學證據來佐證。期望未來患者在初診時，就能夠進行精準的基因分型，從而實現更精準的治療。

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