腫瘤藥物潛在靶點PDK1

PDK1藥物研發管線

3-磷酸肌醇依賴性蛋白激酶1（PDK1）是AGC蛋白激酶家族的主要調節器，是腫瘤磷脂醯肌醇3激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）信號通路上的一個重要蛋白質，PDK1已經成為一類有潛力的腫瘤藥物靶標。目前，尚未有成熟研發階段的藥物出現，對PDK1靶標的研發激起了研究者相當大的興趣。

1.在研藥物分析

以PDK1為靶標進行藥物研發可以達到對多種疾病的治療目的，據Thomson Reuters Integrity（2015-05-11）資料庫顯示，PDK1相關藥物目前最高處於臨床II期階段，但遺憾的是，該臨床II期化合物已經沒有進展報告；另一個藥物AR-12用於治療成人晚期、復發的實體瘤或淋巴瘤處於臨床I期階段，值得一提的是，該藥物在2015年4月30日獲得孤獨藥稱號，用於感染性疾病及兔熱病的治療。其他以PDK1為靶點的藥物均處於臨床前或生物測試階段。

2.專利分析

自1998年PDK1蛋白質被發現，到目前為止，已經有超過 50件PDK1相關專利被發表，大多數屬ATP類似物，與PDK1形成類似結合氫鍵模式，功能相當於ATP的疏水藥效團。對結構獨特的ATP結合口袋位點的識別，以實現PDK1抑制劑的選擇性，是目前研究的挑戰。

2.1 嵌合PDK1激酶

2014，Biondi等人從人類PDK1（hPDK1）獲得一個嵌合型的PDK1專利，該嵌合PDK1專利結構類似於hPDK1，作者也提供了篩選化合物結合到PIF結合口袋別構位點模仿PDK1的方法，該激酶與AGC激酶的PIF口袋發生作用。

2.2 雜環化合物

艾迪克公司和Sunesis製藥公司的PDK1抑制劑專利是一些雜環化合物，這些化合物的組合使用也可用於治療PDK1介導的疾病。它們的敏感性在1.5~443nM之間，最大抑制作用達nM水平（IC50≤0.1μM）。該專利提供的治療方法是通過減少PDK1介導的AKT磷酸化發揮作用。

2.3 吡啶酮類

勃林格殷格翰公司於2011年11月申請了一類吡啶酮類PDK1抑制劑專利。這類化合物適用於治療細胞過度或異常增殖引起的疾病，並對各類組織腫瘤有效果。另外，該專利也可作為pi3k-akt-pdk1信號通路活化的指標。

2.4 默克公司專利

2013年，默克公司申請了一系列3-雜芳基-取代吡咯[2,3b]吡啶衍生物作為PDK1抑制劑的專利，推薦用於結腸癌和乳腺癌治療。這些化合物作為蛋白激酶抑制劑，尤其是包括PDK1在內的絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑，它們的活性IC50值範圍在0.5nM至10M之間。

2.5 先靈葆雅公司專利

近年來，先靈葆雅公司發表了一系列高度選擇性抑制PDK1的衍生物。在2012年，該公司開發的噻唑醯亞胺衍生物作為PDK1抑制劑，這些化合物能夠有效地抑制癌症細胞的擴散及其他PDK1信號通路異常表達的狀況，共有47個衍生物，活性值IC50範圍從1nM至高於1μM。這些化合物在治療人及動物腫瘤及其他非腫瘤增生性疾病中顯示出了一定的治療效果。此外，在2012年，先靈葆雅公司披露了一系列雜環甲醯胺衍生物作為PDK1抑制劑專利用於控制癌細胞增殖，該專利共包含53個化合物，活性IC50值範圍同樣是在1nM至高於1μM不等。早在2011年，先靈公司就已經報導了一系列對PDK1具有抑制活性的化合物專利，專利中闡述了這些化合物及其組合物用於治療各類腫瘤的方法。

2.6 猶他大學研究基金會

2012年，猶他大學研究基金會發表了取代的3-（1H苯並[d]咪唑-2 -基）-1H-吲唑類似物、衍生物及其他相關化合物專利，它們均表現出了對PDK1的抑制活性。這些化合物中的21個類似物的IC50值範圍為143nM至100μM之間。

2.7 變構調節劑

由於PDK1同時與ATP其他蛋白激酶的結合口袋具有相互作用，所以目前大多數作用於PDK1的化合物具有ATP競爭性，很多研究者試圖開發變構激酶抑制劑，用於靶向作用其他蛋白質，PDK1相互作用片段PIF及磷酸肌醇結合位點是PDK1的兩個選擇性變構結合位點。2012年，德國薩爾大學研究者獲得了突變形式的蛋白激酶，用於識別PIF結合蛋白激酶變構位點結合口袋的化合物，同時，他們也建立了一個篩選變構調節劑的平臺，篩選出對PIF-結合口袋及ATP結合位點的誘導局部構象調節的小分子。

3.小結

大量證據已經證實了PDK1的抗癌靶標性，開發靶向PDK1的藥物是腫瘤治療有潛力的研究領域，對PDK1的藥物開發在製藥行業產生了一定的研究熱度，Merck、Boehringer、Pfizer、Sunesis、Novartis 、Biogen、Bayer等各公司目前都有PDK1項目處於臨床前研究階段。從本文綜述的PDK1抑制劑專利來看，多數是ATP類似物的形式，而且並沒有選擇性PDK1抑制劑進入晚期研發階段。不同專利類型及假定的各種結合位點及不同親合力模式的PDK1抑制劑的研究，將為靶向PDK1藥物研發提供了更多的機會。小分子PDK1抑制劑是一個令人期待的腫瘤治療手段，希望通過本文對PDK1相關專利化合物介紹，對科學家們進行PDK1相關細胞功能及治療效果的研究提供一些思路，最終應用於癌症的治療。