腫瘤藥物HDACs靶點研發的「機會與挑戰「

2019年9月06日，「醫耘沙龍」第三期於下午2點正式開始，本次沙龍邀請了華醫資本創始合伙人曹鋒博士，億騰景昂高級副總裁Jason Tsai博士,徐諾藥業首席科學家餘聶芳博士，優銳生物CEO倪健博士等對

腫瘤

藥物HDACs靶點進行了深度討論，數十位科學家和投資人對HDACs靶點的藥物開發現狀，最新研究進展進行了深度分析和探討。

圖：會場投資人與嘉賓分享交流

下文是關於HDACs靶點的深度行研分享：核心要點

HDACs的抑制劑研發是目前熱點之一，但是目前已上市5個藥物的適應症僅局限在外周T細胞淋巴瘤和皮膚T細胞淋巴瘤市場，適應症市場較小因而競爭相對較激烈。除非能開拓出T細胞淋巴瘤以及骨髓瘤以外的血液瘤，如濾泡性淋巴瘤等，包括現有藥品在內的

目前HDACi的市場期待更多的是其他適應症的拓展

。

在實體瘤適應症的拓展方面，整個市場幾乎沒有任何藥物採用單藥臨床的方案去推進，都是通過聯合用藥的方式拓展適應症。進展最快的西達本胺聯合依西美坦治療

乳腺癌

已提交上市申請，有望成最先獲批應用於實體瘤的HDAC抑制劑。與PD1\PD-L1等免疫檢查點藥物的聯用也在積極展開中。將HDACis與其他機理明確並處於臨床研究或已上市的抗

腫瘤

藥物聯合使用可以起到一定的協同作用減少毒副作用的同時運用機制上的互補性還能提高療效，擴展適應症，

未來聯合用藥將為HDAC抑制劑拓展更廣闊的市場空間。

大部分已上市或臨床中的HDACs抑制劑為泛HDACs抑制劑，開發選擇性的HDACi可以減少其他靶點活性引起的副作用，例如HDAC6可能存在通用毒性等。但是由於HDACs的亞型較多，且分亞型中的活性結構域，催化位點等存在較多相似性，開發高亞型選擇性的HDAC抑制劑在實際研究中即是未來的突破點又將面臨很大的挑戰，療效也需等臨床來驗證。另外開發雙靶點HDAC抑制劑也是目前方向之一，在對HDAC保持活性的同時對另外的如PI3K、EGFR、HER2、DNA、LSD1等1個或多個其他靶點起作用，已有多個藥物進入早期臨床開發。雙靶點在適應症和療效上可能會得到一定的拓展和提高但同樣存在

雙靶點HDAC抑制毒性大等難題，前景還有待考量。

目前國內市場HDAC抑制劑只有西達本胺一款，但是

2-3年後新的競爭者包括仿製藥可能加入，格局有所改變

。T細胞淋巴瘤市場較為局限，未來如果仿製藥上市競爭將更激烈。目前可預期能夠上市的新產品十分有限，但是預期更多的將是以聯合用藥運用於實體瘤的治療，因此市場前景將保持樂觀。

表觀遺傳學及HDAC背景簡介：

科學家們已經發現，在不影響DNA序列的情況下改變基因組的修飾不僅可以影響個體的發育，而且還可

遺傳

給後代,

表觀遺傳學

就是指這類基於非基因序列改變所致基因表達水平的變化，目前主要將表觀

遺傳

分為DNA甲基化、核心組蛋白翻譯後修飾、高階染色質結構以及

非編碼RNA

等幾類[1]。

其中核心組蛋白翻譯後修飾是目前藥物研發中研究最多的方向，組蛋白修飾主要包括有乙醯化，甲基化，磷酸化，泛素化等。這些修飾能夠招募識別修飾位點的識別蛋白，進而招募其他轉錄因子或可形成具有眾多生理功能複合物，進而進行轉錄調控。因此，依據各個不同的調控因子的作用機理，研究人員將其形象的定義為「寫入因子」（Writer）、「擦除因子」（Eraser）、「識別因子」（reader）。

 寫入因子在DNA或者蛋白上添加修飾的酶，這些修飾包括了甲基化，乙醯化，糖基化，泛素化，磷酸化，氧化（針對蛋白）等。擦除因子，就是去除組蛋白賴氨酸殘基上的乙醯基改變電荷使染色質結構變緊密，抑制基因的轉錄表達。識別因子能夠識別這些修飾的蛋白，當這些修飾被識別因子識別後，能夠招募其他轉錄因子或蛋白共同調控體內的生理功能。 

圖1 ：組蛋白的翻譯和修飾

圖片來源：文獻[2]，華醫資本

組蛋白去乙醯化酶（Histone deacelytase, HDAC）首先被發現從組蛋白的N末端尾部的賴氨酸殘基上除去乙醯基。後來發現HDACs不僅使組蛋白去乙醯化，而且還作用於各種其他非組蛋白蛋白，包括轉錄因子如RUNX3，

p53

，E2F，STAT，核因子κB（NFκB），缺氧誘導因子1-α（HIF-1α），雌激素受體α（ERα），雄激素受體（AR），伴侶蛋白（HSP90），修復蛋白（Ku70）等[3]。

圖2:非組蛋白的乙醯化

圖片來源：文獻[3]，華醫資本

HDACs的活性如果出現異常，就會導致基因表達等細胞活動的異常，而這種現象在各種疾病中都有所發現。正因為此，組蛋白去乙醯化酶的抑制劑（HDACinhibitors, HDACis）最近幾年來被廣泛地研究，並且在包括神經退行性疾病、自體免疫性疾病、急性移植物抗宿主病等眾多疾病中被視為具有潛在的治療效果，更重要的是，其在腫瘤的治療中顯示了良好的效果,目前已有多款HDACs抑制劑上市用於

腫瘤

的治療，是

表觀遺傳學

領域臨床研究最成功的一類靶點[4]。

圖3 ：針對組蛋白修飾靶點藥物

圖片來源：文獻[4]，華醫資本

HDAC酶的種類較多，目前共鑑定得到了18種類型的人HDAC酶，並將它們分成為四組。在所有已知類型的HDAC酶中，I類(HDAC1,2,3,8)與酵母RPd3具有同源性,II類(HDAC4,5,6,7,9和10) 與

酵母

Hda1具有同源性,III類（SIRT1,2,3,4,5,6和7）是沉默信息調節相關因子2相關酶類，以及最後一類與I類和II類存在較大的不同單獨劃為IV類（HDAC11）。I類,II類和IV類是金屬酶（鋅依賴性），需要鋅金屬離子來觸發生物活性，而III類屬於NAD+依賴性的酶[5]。

圖4 HDACs分類型

圖片來源：文獻[5]，華醫資本

HDACs功能機制：

調節組蛋白賴氨酸殘基的乙醯化水平是HDACs的主要功能。組蛋白八聚體和纏繞在八聚體上的146bp的DNA構成了核小體，核小體則是真核細胞染色體的基本組成單位，核心組蛋白在進化上都是相當保守的，每一個組蛋白都有一個富含賴氨酸的胺基酸尾巴，大部分組蛋白的修飾都是發生在這些尾部的賴氨酸殘基上。正常狀態下，組蛋白與DNA緊密結合，但是當組蛋白的賴氨酸殘基被乙醯化後，DNA與組蛋白的結合力變弱，染色體結構鬆散利於轉錄因子的結合進而促進轉錄翻譯的進行，HDACs則可以使組蛋白去乙醯化，抑制轉錄翻譯的進行。

圖5 ：核小體結構和乙醯化的賴氨酸結構

圖片來源：文獻[6]，華醫資本

圖6 ：組蛋白賴氨酸脫乙醯基機制

圖片來源：文獻[3]，華醫資本

乙醯化可調節多種生物過程：如a.調節轉錄因子（TF-例如，SMAD7，SRBEP，RUNX和ETS）與DNA的結合。b.對蛋白質穩定性的影響。c.影響蛋白質進入細胞核的進出。d,e.p53的多種協調功能,核小體的可及性。f.熱休克蛋白90（HSP90）的分子伴侶功能。g.誘導蛋白質二聚化和易位至細胞核。h.聚集小體的功能調節。i.BAX(一種Bcl-2家族的前凋亡蛋白)向線粒體的易位受DNA損傷相關蛋白Ku70的乙醯化影響,當Ku70被乙醯化時，BAX可以自由定位到線粒體。j.利於分泌高遷移率族蛋白B1（HMGB1）的核輸出和胞質積累[5]。

圖表7 ：乙醯化作用生物功能

圖片來源：文獻[5]，華醫資本

HDAC可以在發育、癌症、神經退行性疾病、

代謝性疾病

、炎症反應和心臟病等疾病中起作用。其中研究的最多且最廣泛的是HDACs與

腫瘤

的關係。

大量的實驗已經證明，HDACs的異常表達與多種腫瘤相關，通過分析13種

腫瘤

（慢性淋巴細胞

白血病

、胃癌、乳腺癌、結腸癌、

肝癌

、髓母細胞瘤、非小細胞肺癌、淋巴癌、神經母細胞瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌和腎癌）中HDACs的表達情況，發現11種腫瘤中均有 Class I型HDACs的表達，說明Class I型HDACs可能在腫瘤的發生及侵襲中起到關鍵作用，可能是一個很有前景的抗

腫瘤

靶點[7]。

不同亞型的HDACs對腫瘤細胞的作用如圖8所示[8]，由於細胞微環境的不同，同一種HDACs往往也能影響不同的生物學效應。Class I HDACs 1，3，8主要調控腫瘤細胞的細胞周期及

細胞凋亡

。

腫瘤

細胞中的這種表型與早期敲除模型小鼠的胚胎致死表型相同，可能的原因便是敲除小鼠的胚胎母細胞的細胞周期紊亂。HDACs 8和Class II HDACs主要參與調控一些特殊的生理功能如分化、轉移、細胞粘附、蛋白穩定性及相關作用、血管新生等。

圖表8 ：HDACs對

腫瘤

細胞的影響

圖片來源：文獻[8]，華醫資本

HDACs抑制劑藥物研究HDACs藥物主要是小分子抑制劑的開發

研究發現活性化合物與酶作用的主要有3個結合域[9]：

１）—個表面結合區域（Cap group）。

２）—個延伸在~１１埃通道內的連接區（Linker）。

３）位於催化中心的鋅離子結合區域（Zn Binding Group, ZBG）。 

圖表9 ：小分子HDACs抑制劑開發策略

圖片來源：文獻[9]，華醫資本 

在過去的十幾年中，HDACis的研究發展的相當迅速，化合物數量急速擴充，雖然這些化合物的結構多種多樣，但大部分的化合物結構都含有上述的3個結構模塊。

Cap在蛋白表面可以阻擋其他底物進入pocket, Linker區則通過適當的長度將Zn Binding Group送到酶底部與活性區域結合，另一端則是可以與pocket內部Zn和氨基(Tyr) 結合, 發揮酶抑制作用。

目前共有5款HDAC藥物上市。4款HDAC抑制劑被美國

FDA

批准上市用於臨床治療外周T細胞淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤和多發性骨髓瘤，1款被中國食藥監局批准用於外周T細胞淋巴瘤。 

圖10 ：已上市的HDACs抑制劑

圖片來源：華醫資本

伏立諾他批准用於治療晚期皮膚T細胞淋巴瘤（CTCL）的II期臨床共納入了74例IB期或更高CTCL的患者。通過整體SWAT評分從基線變化評估的皮膚病客觀反應率為30％。副作用並不嚴重，3-4級副反應都小於10%，常見副反應為疲勞、腹瀉、噁心、味覺障礙、厭食等[10]。

羅米地辛的上市獲批主要基於一項單臂II期試驗，確認羅米地辛對復發或難治性外周T細胞淋巴瘤（PTCL）患者的二線治療。結果：在131名入組患者中，總體緩解率為25％，中位反應持續時間為17個月，最長反應時間為34個月。最常見的3級不良事件是血小板減少症，中性粒細胞減少症和感染。在這項研究中，33例疾病穩定患者中有23例（70％）在90天時無進展，中位PFS為6個月，持續疾病控制最長持續時間為25.5個月[11]。

貝利司他是2014年7月初通過加速審批程序獲準上市，由Spectrum 公司負責上市銷售，主要為一項單臂的II期臨床研究（BELIEF實驗CLN-19）中共招募了129名復發或難治性PTCL患者參與，有25.8%的患者表現緩解，AITL患者為46％。中位反應持續時間為13.6個月。中位無進展生存期為1.6個月，總生存期為7.9個月。貝利司他治療耐受性良好，3至4級

不良反應

主要有

貧血

，血小板減少，呼吸困難、中性粒細胞減少，疲勞和肺炎[12]。

西達本胺是微芯公司的一款創新藥，2014年12月

CFDA

批准上市。是中國首個也是唯一一個治療外周 T 細胞淋巴瘤的HDAC藥物，主要經II期臨床獲批上市，共招募了83名患者， ORR為28％，中位無進展生存期和總生存期分別為2.1和21.4個月。其中 AITL患者傾向於對chidamide治療具有更高的ORR（50％）。大多數不良事件（AEs）為1級或2級，主要有血小板減少症（22％），白細胞減少症（13％）和中性粒細胞減少症（11％）[13]。

帕比司他的III期

臨床試驗

是其與硼替佐米和地塞米松對照安慰劑，針對進行過一至三次治療復發和難治性多發性骨髓瘤患者的3線療法。共有768名患者入組。結果顯示:中位無進展生存期(PFS)明顯長於安慰劑組（12個月vs 8 個月)。但是其在總體生存率OS和治療反應率等數據並無明顯優勢，另外其副作用整體都較大。60％報告了嚴重不良事件，主要不良事件包括血小板減少症，淋巴細胞減少，虛弱或疲勞和周圍神經病變等[14]。 

這5個成功上市的HDAC藥物，在多種亞型血液腫瘤的臨床治療取得了突破，但是研究結果也顯示HDAC抑制劑治療實體

腫瘤

效果不佳，至今未有合理的用藥策略在實體瘤上獲批上市。而聯合用藥則成為了目前HDAC抑制劑在實體瘤等其他適應症拓展上的重要防線，包括與放化療，蛋白酶，激酶等抑制劑，免疫檢查點PD-1/PD-L1、CTLA-4等藥物的聯用在不同適應症拓展上或許可以起到機制上的互補而取得療效的突破。已上市的5個HDAC抑制劑目前都有進行多種不同藥物針對不同適應症的

臨床試驗

[15]。 

圖11 ：已上市HDACs抑制劑的聯合用藥臨床研究

圖片來源：華醫資本

其中聯合療法拓展進度最快的還是微芯生物的西達本胺，其聯合依西美坦治療激素受體陽性絕經後晚期乳腺癌的方案，於 2014年10月直接開展了III期

臨床試驗

，並已於2018年11月申報增加乳腺癌新適應症上市申請並被納入優先審評名單。該實驗是隨機、雙盲、安慰劑對照的3期試驗，在中國22個臨床研究中心開展。入組患者標準為:絕經後激素受體陽性表皮生長因子受體-2(HER2)陰性的女性患者;在至少一次內分泌治療(針對晚期/轉移治 療或輔助治療階段)後復發或進展，共有365例患者入組。客觀緩解率(ORR)為18.4%，臨床獲益率(CBR)為46.7%。中位無進展生存期在西達本胺組VS安慰劑組為7.4個月VS 3.8 個月。兩組治療中最常見的3或4級

不良反應

均為中性粒細胞減少(51%VS2%)、血小板減少 (27%VS2%)以及白細胞減少(19%VS2%)。嚴重不良事件(21%VS6%),沒有與治療藥物相關的死亡發生。

另外西達本胺聯合紫杉醇和卡鉑治療的晚期非小細胞肺癌適應症正在進行II/III期臨床試驗。針對瀰漫性大B細胞淋巴瘤適應症準備開展III期

臨床試驗

。 

圖12 ：西達本胺臨床進展

圖片來源：微芯招股書，華醫資本

HDAC擁有10多種不同亞型，已經上市的5個藥物的HDACs絕大部分都是泛HDAC抑制劑對大多數HDAC都有活性，其中選擇性最高的是西達本胺，對HDAC1、2、3和10具有選擇性。而處於臨床中的藥物也多屬於泛HDAC抑制劑或部分選擇性HDAC抑制劑，其中選擇性最高的是恩替諾特（Entinostat），其對HDAC1、2和3具有最高的選擇性和抑制活性，目前是處於臨床3期。也有具有單個HDAC活性的化合物被開發得到，如Tubacin對HDAC6具有極高的選擇性和活性，但是並沒有進入臨床研究。具有良好活性和亞型選擇性的HDAC抑制劑既是開發的重要方向，可以提高活性增強療效同時避免其他靶點帶來的毒性。但由於HDAC的亞型較多，且分亞型中的活性結構域，催化位點等存在較多的相似性，且HDAC在體內多以複合物形式存在，因此開發高亞型選擇性的HDAC抑制劑在實際研究中將面臨很大的挑戰[16]。

另外雙靶點HDAC抑制劑也是目前的研究方向之一，一藥多靶（one drug multiple targets），如果這兩個（也許多個）靶點在機制上是協同的，那麼可以預測在體內將會發揮協同效應發揮更好的療效。目前已有多個開啟

臨床試驗

的雙靶點HDAC抑制劑，如Curis公司的CUDC-101（HDAC\EGFR\HER2）和CUDC-907（HDAC\PI3K)。德國製藥公司4SC的4SC-202（HDAC\LSD1)以及Imbrium公司的Tinostamustine（HDAC\DNA)等個已經完成臨床I期研究，部分已進入臨床II期。 

圖13 ：進入臨床的雙靶點HDACs抑制劑

圖片來源： 華醫資本 

國內HDACs抑制劑的競爭及投資分析

目前國內市場上市的HDAC抑制劑只有微芯生物的西達本胺，2018年銷售額超1.3億，近幾年的增長率也超過了50%。

諾華

的帕比司他已經申報國內臨床驗證，加上目前處於臨床III期的兩款藥物，預期未來可能2-3年之後才有競品上市。

另外仿製藥也是考慮的重要競爭因素，目前羅米地辛的中國專利申請日期為2011年，於2018年5月放棄。貝利司他的中國專利申請日期為 2006年5月，於 2014 年11月獲授權，預計2026年到期。西達本胺，化合物專利2028年過期。帕比司他化合物專利至2021年8月，晶型專利至2027年6月。而國內的仿製藥企業也早已開始行動，伏立諾他目前已有多家公司進行過3.1類申報，最近獲批臨床的包括有貝達藥業、恆瑞康達醫藥、科匯醫藥和海納醫藥等等。羅米地辛目前已有3家公司獲批臨床驗證，包括海正藥業，正大天晴和潤眾製藥。羅米地辛應用於2個適應症，未來如果其仿藥獲批，預計2-3年後整個HDAC抑制劑在T細胞淋巴瘤市場將面臨較大競爭壓力。

雖然目前HDAC抑制劑只能用於有限的血液瘤，但隨著西達本胺聯合用藥治療乳腺癌的申請上市，預期HDAC抑制劑的適應症將得到拓展，未來市場將擴大，億騰景昂和徐諾藥業通過授權得到的兩個藥物也都是應用聯合用藥進行了實體瘤適應症的拓展且已進入臨床後期，而國內其他HDAC抑制劑基本都處於臨床I期或更早期，如果未來上市將成為最靠前的競品，具有較大的競爭力。 

圖14 ：國內HDACs抑制劑臨床進度

圖片來源：華醫資本整理

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