體外新藥篩選系列(一):KRAS篩選助力靶向腫瘤藥物研發

2020-12-06 騰訊網

腫瘤發生和發展受癌基因驅動。在眾多癌基因中，RAS基因家族在人類腫瘤中突變概率最高。RAS突變腫瘤佔人類所有惡性腫瘤的三分之一，其中KRAS作為RAS基因家族中的主要亞型，促發人類多種致死性腫瘤，如肺癌、結腸癌和胰腺癌等。

KRAS編碼一種小型GTPase膜結合蛋白，這種蛋白以兩種不同的形式出現，非激活狀態下的GDP結合形式以及激活狀態下的GTP結合形式。KRAS基因被異常激活最常見的方式是點突變，95%的KRAS突變主要發生在2號外顯子的第12號密碼子（>80％）和13號密碼子上，常見的突變形式有KRAS-G12C， KRAS-G12V和KRAS-G12D。當KRAS基因突變後，KRAS蛋白將持續保持與GTP結合的活化狀態，不再依賴上級信號的刺激，導致下遊的信號通路異常活躍，從而促進細胞的生長與增殖。

KRAS作為很早就被發現的致癌基因之一，一直是藥物開發的興趣所在，也同樣具有高度的市場需求。但幾十年來，研究人員一直在試圖找到能靶向它的藥物，但進展有限。KRAS曾被廣泛認為是一個不能成藥的蛋白。

近年來，隨著研究的不斷深入，靶向KRAS突變基因的藥物開發取得了重大進展。KRAS突變也成為了藥物研發的熱點，是各大藥企積極競爭的重要研發領域。此次，我們特別邀請藥明康德研究服務部生物部體外新藥篩選團隊的朱曉宇博士與大家進行在線交流。朱博士將對KRAS的藥物研發歷史進行概況介紹，並基於對KRAS靶點多年的研發經歷，進一步介紹生物部生化和細胞信號團隊針對KRAS突變建立的篩選平臺和可以提供的研發服務。歡迎大家加入我們的分享與討論。

註冊報名

本期課程免費參加，請長按下方二維碼即可快速註冊報名，進入直播通道。

朱曉宇博士

朱曉宇博士，現任上海藥明康德新藥開發有限公司研究服務部生物部副主任/主任級高級研究員，屬於體外生物學部生化和細胞信號團隊。致力於基於靶點的生化和細胞平臺的方法開發、方法驗證、藥物篩選、方法優化及質控等藥物研發服務，提供腫瘤和炎症相關靶點的藥化項目的體外支持。有超過8年的酶學、配體受體結合、蛋白-蛋白相互作用、細胞通路、藥物作用機制等相關的研發經驗，涉及項目包括酶、受體、轉錄因子、炎性體、蛋白降解（PROTAC）、等研發熱點。浙江大學細胞生物學專業博士畢業，於2012年加入藥明康德。

關於藥明康德研究服務部

藥明康德研究服務部擁有一個超過7,000人的科學家團隊，結合藥明康德尖端的化學、生物學、腫瘤學及免疫學等技術平臺，為全球客戶提供頂尖的一站式藥物發現及研究服務。我們的服務涵蓋藥物化學、合成化學、化學分析、DNA編碼化合物庫、免疫腫瘤學、體內腫瘤模型、CRISPR、分子及細胞水平的藥效檢測、高通量篩選（HTS）、早期安全性評估、各類大、小藥物藥效模型（心血管疾病、呼吸類疾病、糖尿病和肥胖症、脂肪肝、神經退化和認知障礙、疼痛、睡眠、精神類疾病、病毒及細菌感染模型）、結構生物學、免疫學以及臨床生物標誌物檢測服務。

相關焦點

  • 癌症治療新思路 Science:篩選到靶向腫瘤幹細胞的轉化藥物
    癌症治療新思路 Science：篩選到靶向腫瘤幹細胞的轉化藥物時間：2016-03-12 20:10   來源：川北在線整理   責任編輯：沫朵 川北在線核心提示：原標題：癌症治療新思路 Science：篩選到靶向腫瘤幹細胞的轉化藥物 本期Science中Pattabiraman等人篩選到誘導腫瘤起始細胞的表型發生改變的化合物
  • T-cell engager 高通量篩選平臺
    GE-ACT是指使用基因工程的方法改造患者自身的免疫細胞，這些細胞已經在體外用改良的T細胞受體（TCR）或嵌合抗原受體（CAR）進行了基因修飾，使其可特異性靶向腫瘤細胞。這一技術通過將交叉藥代動力學與腫瘤特異性激活相結合，能使藥物主動累積在腫瘤中，防止藥物在健康組織中積累[3]。臨床前研究中已證明，TRACTr藥物可達到較高的安全倍數，具有與標準TCE相當的抗腫瘤功效，同時可防止細胞因子釋放、健康組織毒性和全身免疫激活。
  • 中美冠科臺灣研討會:類器官技術與小鼠免疫模型在腫瘤新藥開發的應用研討會
    我們邀請到業內的專家們，他們將為我們帶來最具創新性的數據，同時中美冠科的科學家們也將探討我們的I/O平臺，主題包括人源靶向敲入模型和體外腫瘤類器官共培養，以及如何將它們應用於藥物開發和轉化研究領域。>15:40 單細胞衍生類器官細胞平臺及精準醫學的應用--中央研究院張瑛芝研究員16:10 人源腫瘤類器官在藥物研發和轉化醫學中的應用--中美冠科生物技術有限公司類器官平臺負責人徐小溪博士16:40 腫瘤類器官在體外免疫共培養中的應用--中美冠科生物技術有限公司腫瘤生物學與免疫學高級科學家張紅娟博士
  • 創新藥物研發中的高通量篩選方法進展
    新藥開發的過程是漫長、複雜和不確定的，高通量篩選(High-throughput screening，HTS)是小分子藥物設計中用於發現起始化合物的策略之一。一般來說，當對靶標研究較少時，HTS是首選。根據與疾病的相關性，綜合考慮與其他靶標的聯繫以及創新性，來進行HTS的靶標或細胞模型的選擇。篩選技術的選擇是由靶標的可篩選性及其假定的化學易變性決定的。
  • 抗腫瘤新藥主流——靶向藥物發展現狀及未來市場預測
    一、靶向藥開啟腫瘤治療新時代靶向藥物特異性高、毒副作用較小，對多種惡性腫瘤具有顯著療效，近十年來已成為抗腫瘤新藥的主流。2011年由貝達藥業研發的埃克替尼獲批，成為中國首個擁有自主智慧財產權的小分子靶向抗癌藥。2018年由和記黃埔醫藥自主研製的呋喹替尼上市，成為我國首個從研發到新藥上市申請都在國內完成的主流抗癌新藥。以貝達藥業、恆瑞醫藥、正大天晴等為代表的靶向藥企業集中分布於江蘇、上海等地。靶向藥研製主要依託東南沿海的大型藥企。
  • 轉化醫學系列|人源化模式小鼠在腫瘤免疫藥物研究中的應用
    是當前腫瘤治療領域中最具前景的研究方向之一，已發展成為繼手術、化療和放療之後的第四種腫瘤治療模式。腫瘤免疫學治療的方法種類繁多，目前各大醫藥研發企業的關注焦點主要包括：免疫檢查點抗體藥物，CAR-T療法，溶瘤病毒等等，但新型的免疫療法如何進行可靠有效的臨床前效果評估，是推進腫瘤免疫療法的一關鍵節點。
  • 至本醫療搶佔腫瘤精準檢測和數據賦能藥物研發「藍海」
    至本醫療積累的海量數據和卓越的二代測序技術，將為武田提供抗腫瘤新藥研發領域更全面、精準的分子檢測技術及「一站式」商業化整體解決方案，助力武田中國的新藥研發和商業化進程。 而在國內，由於過去腫瘤靶向藥物少，所需要檢測的靶點也少，各家腫瘤檢測企業的策略大都是從小panel（僅針對幾個基因的檢測）入手，但隨著腫瘤精準治療藥物的井噴，對於多靶點覆蓋、全基因組檢測的需求激增，即大panel將在未來成為主流。
  • 親和質譜技術:藥物靶標配體的高通量篩選
    小編推薦會議：2019臨床質譜與高端醫學檢驗發展論壇  疾病相關的藥物靶標蛋白與小分子化合物的親和作用研究是當今開發新藥分子的熱點領域研究者通常從大量化合物庫中篩選出與靶蛋白發生特異結合作用的小分子配體，如此的混合物篩選方式可以顯著提高篩選通量和降低成本。水雯箐研究員2016年初加入上海科技大學，在iHuman研究所建立了配體篩選與組學技術課題組，是國內較早開展親和質譜用於藥物靶標配體高通量篩選的學者之一。
  • 17種抗癌藥終納醫保:深度解讀腫瘤治療的靶向時代-虎嗅網
    我國佔全世界癌症新發病例四分之一，已經成為全球癌症的發病人次最多的國家。截止到2017年我國已經批准20餘個癌症靶向藥物上市，其中大多數為進口藥物。雖然部分產品進入醫保價格有所下降，但藥物可及性仍遠遠未滿足。靶向新藥研發不僅是企業追逐熱點，更具有極大的社會學意義。
  • 上市藥企密集砸重金研發腫瘤靶向藥物
    與此同時，國內的腫瘤靶向藥物研發近年來也取得突出進展，靶向新藥研發成為企業追逐熱點。考慮到研發成本、成功率和政策等因素，國內企業研發扎堆情況較為突出，EGFR、HER2等熱門靶點已有過熱苗頭。這是記者從日前閉幕的第三屆醫藥創新與投資大會上獲悉。　　會上，中國醫藥創新促進會與零氪科技聯合發布了《中國肺癌藥物研發與醫療市場競爭態勢分析報告》。
  • 成都先導董事長李進:創新藥研發成本巨大,期待DNA編碼化合物庫篩選...
    李進介紹，目前成都先導除了走技術合作研發路線外，也在進行自主新藥研發項目推進，「2018年我們制定了針對腫瘤的自主新藥HG146，獲得了NMPA的審批，目前已進入了臨床，（除了國產市場外）我們也會推中國以外的市場。」他期待，未來通過不間斷地建設，能使得DNA編碼小分子化合物庫賦能更多的國產藥物公司。
  • 抗體研發重中之重,靶點發現與篩選不容小覷
    抗體藥物行業近年來發展十分迅猛，常年佔據全球銷售TOP 10藥物的半壁江山，成為生物製藥中複合增長率最高的一類藥物。抗體藥物具有靶向性強、療效好、副作用小等特點，是抗腫瘤領域及自身免疫病領域藥物中的新星，也是目前全球藥物研發的熱點。
  • Nature Biotechnology:利用CRISPR系統篩選癌症藥物靶向目標
    2015年5月13日訊 /生物谷BIOON/ --近日，來自美國冷泉港實驗室的研究人員在國際學術期刊nature biotechnology在線發表了一項最新研究進展，他們應用CRISPR-CAS9技術靶向編碼蛋白功能性結構域的外顯子對癌症藥物作用靶點進行大規模篩選
  • 化合物體外篩選試驗中重要指標介紹
    圖一 典型的臨床前優化模式早些時候，藥物發現主要依賴於偶然的現象和臨床醫生的經驗，現代藥物開發的篩選模式最初始於Paul Ehrlich對抗梅毒藥物的系統化篩選，經過多年的發展，目前的篩選模式和方法早已發生了巨大的變化，但系統篩選這一核心思想卻並未改變。
  • Nat Med:利用CRISPR-Cas9進行全基因組篩選找到胰腺腫瘤弱點
    一些研究利用CRISPR-Cas9基因編輯工具進行基因篩選，在癌細胞內找到了一些可以用於開發潛在治療方法的基因弱點。最近，來自加拿大多倫多大學的研究人員在RNF43突變的胰腺導管腺癌（PDAC）細胞中進行了全基因組範圍的CRISPR-Cas9篩選，並找到了可以用於治療該類型癌症的潛在抗體藥物。這種類型的PDAC依賴Wnt信號進行增殖。
  • 上海藥物所開發抗新冠肺炎藥物靶標預測及虛擬篩選網絡應用平臺
    據中國科學院上海藥物研究所網站消息，近日，《藥學學報》英文刊（Acta Pharmaceutica Sinica B）發表了中科院上海藥物研究所開發的基於網際網路的抗新冠肺炎（COVID-19）藥物靶標預測及虛擬篩選平臺（D3Targets-2019-nCoV）的介紹文章。
  • 「鼠」一「鼠」二 這家企業的抗體藥物研發平臺厲害了
    在中關村大興生物醫藥產業基地，有這麼一家企業——北京百奧賽圖基因生物技術有限公司（以下簡稱「百奧賽圖」），作為中關村高精尖產業協同創新平臺，同時也是中關村高新技術企業，該企業從「做鼠」到「用鼠」，建立起「一站式」抗體藥物研發平臺，助力新藥研發精準醫療。
  • 金斯瑞解讀|藥物發現新維度:靶向GPCR複合物
    前言G蛋白偶聯受體（G protein-coupled recptor, GPCR）是人類最大的膜蛋白家族，因為它們能夠調控多種生理過程，GPCR一直是藥物研發的關鍵靶點之一。據統計靶向GPCR藥物銷量佔全球市場的27%。然而，隨著對新型和改良藥物的不斷探索，開闢了靶向受體複合物的新策略。
  • 科學家開發出新方法篩選新的癌症藥物靶標
    因此，我們著手開發一種更好的系統來鑑定新的藥物靶標，這些藥物靶標可能協助身體自身的免疫系統攻擊癌症。」Haining繼續說道，「我們的研究提示著大量的生物學途徑可能能夠被靶向，從而使得免疫療法取得更大的成功。令人吃驚的是，其中的很多途徑是我們從未預測過的。比如，若沒有這種篩選技術，Ptpn2明顯地就不會是癌症免疫療法的一種好的藥物靶標。」
  • 藥物設計 | 基於虛擬篩選策略發現FLT3的不可逆抑制劑
    由於共價抑制劑的高風險性，在很長一段時間內，研究人員都會儘量避開這條研究方向去開發新藥，因而相當一部分共價抑制劑是被偶然發現的，如：乙醯水楊酸（阿司匹林），其於1898年由德國拜耳公司研發上市，它的作用機制在上市後很多年才被研究清楚。