「鼠」一「鼠」二 這家企業的抗體藥物研發平臺厲害了

在人類進行生命科學研究的道路上，小鼠可以說是科學家們最為鍾愛的實驗動物。

事實上，這些大量用於生命科學研究的小鼠，並非「老鼠過街」的那些老鼠，而是科研人員通過多年的實驗，精心培育的實驗品種，行業內稱為「模式小鼠」。

打個比方，假如把入侵人體的病毒、細菌等抗原看作是一把鎖，那麼免疫系統就是一個鎖匠，能夠針對不同的鎖配出對應的鑰匙——抗體。人們一旦擁有了這些鑰匙，再次碰到這些鎖侵入人體，便能夠輕易打開這些鎖。而這些抗體的形成，都離不開「模式小鼠」。

在中關村大興生物醫藥產業基地，有這麼一家企業——北京百奧賽圖基因生物技術有限公司（以下簡稱「百奧賽圖」），作為中關村高精尖產業協同創新平臺，同時也是中關村高新技術企業，該企業從「做鼠」到「用鼠」，建立起「一站式」抗體藥物研發平臺，助力新藥研發精準醫療。

關於百奧賽圖

百奧賽圖成立於2008年，是一家以新藥合作開發為主的生物技術公司，依託公司強大的基因編輯動物模型製備平臺、規模化的模式動物繁殖與供應平臺、高效率的動物體內體外藥效評價平臺以及高通量的全人抗體發現平臺，形成了從靶點驗證、全人抗體的快速開發及動物體內外藥理藥效評價到IND（Investigational New Drug，一般指尚未經過上市審批，正在進行各階段臨床試驗的新藥）臨床申報的抗體藥物一站式研發體系。百奧賽圖分別在北京、江蘇海門、上海和美國波士頓設有研發和服務基地。截至2019底，公司與包括70%全球Top20的藥企在內的2000多個客戶建立了不同形式的業務合作。

全人抗體RenMab小鼠問世

在現代醫學實驗的每個環節，都離不開各種類型的小鼠：從認識疾病，解釋其背後的機制，再到新藥研發和檢測，都和小鼠有著千絲萬縷的關聯。

抗體研發技術先後經歷了四個研究階段：鼠源抗體階段、人鼠嵌合抗體階段、人源化抗體階段、全人源化抗體階段。實驗小鼠因其對人類抗原的低免疫耐受性以及操作簡易性，被作為最常用的抗體藥物開發工具。

然而，鼠源抗體引起的人體排斥反應非常嚴重地影響抗體治療的安全性和療效，也是導致臨床試驗高失敗率的主要原因之一。

因此，在前些年，鼠源抗體的人源化改造成為各大藥企爭先布局和重點攻關的主要戰場。

百奧賽圖利用自主研發的染色體工程技術，將基因編輯能力從常規的Kb擴展到Mb水平，徹底改變了傳統的染色體原位規模化改造只能通過逐步、小片段敲進的歷史。將小鼠體內基因原位替換為大片段連續序列的人源抗體基因，得到全球首個含有完整人可變區基因片段序列的RenMab小鼠。

「模式小鼠」形成的抗體

與其它小鼠相比，該小鼠導入的人可變區基因數量多而全，能夠最大程度模擬人體內狀態，增加產生抗體的多樣性，進而增加識別和結合抗原表位的覆蓋率。在抗體藥物開發過程中具有更高的潛力，可以得到更多的強特異性，高親和性，成為豐富多樣性的候選抗體。

「用人的抗體基因將小鼠的抗體基因進行原位替換,也就是人的抗體基因佔據了本該小鼠自己抗體基因在染色體上的家。」百奧賽圖創始人沈月雷說。

2019年4月3日，AACR（美國癌症研究協會年會）在亞特蘭大會議中心舉行。作為世界上規模最大的腫瘤盛會之一，全球各大藥企悉數到場。百奧賽圖自主開發的明星全人抗體RenMab小鼠閃亮登場，成為全球除了Genpharm/Medarex和Cell Genesys/Abgenix之外的第3隻明星鼠。

全人抗體RenMab小鼠

全人抗體RenMab小鼠的問世，結合百奧賽圖全球先進的抗體藥物開發平臺，可極大縮短全人抗體的開發時間，提高臨床轉化率，進一步加快抗體藥物的開發進程。

「一站式」新藥研發平臺

歷經10餘年，百奧賽圖圍繞「做鼠」到「用鼠」建立了多個技術平臺。

基於全人抗體RenMab小鼠的抗體研發平臺的建成，使百奧賽圖的抗體藥物研發能力更加強大。於是，百奧賽圖決定戰略轉型，從純技術服務公司向以新藥合作開發為主的生物技術公司轉變。利用模式動物構建獨有的、具有國際領先優勢的藥物研發平臺，是百奧賽圖致力追求的目標。

「要想實現抗體藥物研發的規模化，就要在技術和平臺建設上下功夫，大幅度減少人力投入，尤其需要大量節約專家型人才的精力。」 沈月雷說。「比如，直接在全人抗體小鼠上開發出既識別人又識別鼠靶點的抗體，不需要再對抗體序列進行人源化改造，也不再需要製備靶點人源化小鼠，就可以直接利用小鼠自發疾病（腫瘤等）進行轉化醫學研究（藥效和安全性評價）。」

百奧賽圖把創新型的基因編輯動物模型應用於創新藥物的發現、開發和篩選等各環節。通過整合基因編輯動物模型開發與應用、動物模型規模化生產與供應、高通量全人抗體發現、臨床前動物體內外藥理藥效檢測，以及臨床IND申報和後期臨床試驗等單體化服務，打造新藥研發從靶點發現到臨床試驗的「一站式」新藥研發平臺，讓每個步驟之間實現無縫對接，能確保在最短的時間內篩選到的候選抗體在動物體內檢測水平藥效最好，從而提高臨床試驗成功率。

「一站式」新藥研發平臺

於是，一個全新的「一站式」抗體藥物研發平臺誕生了。

該「一站式」新藥研發平臺可提供從抗體發現到IND申報前的所有項目合作。該平臺將全人抗體小鼠、單細胞篩選系統和小鼠體內外藥效檢測方法融為一體，匯集了公司基因編輯技術平臺、藥理藥效技術平臺、新藥研發技術平臺和動物中心等諸多優勢資源。

值得一提的是，百奧賽圖與祐和醫藥強強聯合，已搭建起十多個靶點的臨床研發管線。已經有兩個研發產品獲取了美國臨床批件，三個研發產品進入澳大利亞I期臨床。

「千鼠萬抗」計劃

今年3月，尋求突變的百奧賽圖推出了「千鼠萬抗」計劃 (Project Integrum) 。

在抗體藥領域，已知的潛在抗體藥物靶點不超過2000個，其中不到400個處於臨床階段，其它靶點分別處於臨床前甚至更早期。

「千鼠萬抗」計劃是百奧賽圖基於「一站式」抗體藥物研發平臺推出的落地項目，通過構建上千個潛在藥物靶點敲除的全人抗體RenMab小鼠，進而實現治療抗體研發的革新。將利用3-5年時間，在全人抗體RenMab小鼠上，逐一對上千個潛在抗體藥物靶點進行基因敲除，靶點涉及多種腫瘤免疫和自身免疫等疾病，利用這些疾病基因敲除小鼠進行特定抗原免疫後，可以產生豐富的全人抗體庫，讓研究者快速獲得更多難以得到的抗體候選分子。

「千鼠萬抗」計劃流程圖

百奧賽圖已經與多家國內外藥企開展戰略合作，通過高通量規模化的篩選方式，完成靶點驗證、抗體製備和臨床前藥效評價，推進IND申報。

什麼是基因敲除？

基因敲除(gene knock-out)是利用DNA同源重組方法或TALEN、CRISPR/Cas9等基因編緝技術，將細胞基因組中目的基因或片段進行替換或刪除,使得目的基因缺失或不表達功能蛋白的一種分子生物學技術。

百奧賽圖為「千鼠萬抗」專門建立了專屬網站RenMab.com。每個合作靶點和項目，均具有排他性，比如針對某個靶點，會選擇一家企業合作，網站上會發布這個靶點已被佔用，如果有第三方對同一靶點的某一適應症也感興趣，必須經過百奧賽圖與合作方共同決議才能再對外轉讓。這樣不僅約束自己，同時也對合作者起到保護作用。

一般情況下，針對一個First-in-class靶點, 從立項到申報臨床IND, 百死一生。臨床失敗的根本原因出在臨床前，是臨床前研究數據轉化效率太低的必然結果。

沈月雷表示，「自己更喜歡做平臺，因為選擇做藥，一個企業只能做有限的幾個靶點。而平臺可以做大規模的靶點開發，選擇與很多藥企合作，如此通過平臺開發出來的動物模型，可以加速每個藥物研發項目的進度。」

自2015年來，百奧賽圖完成了由中國高新投資集團領投、百奧財富跟投的B輪融資後，2018年又獲得由招銀國際領投，國投創業、本草資本、同創偉業和元禾原點跟投的4.1億元C輪融資，2019年更是獲得5.3億元D輪融資。

「我們的願景是成為全球新藥發源地，為全球藥企和病患開發新藥，共同為造福人類健康而努力。」沈月雷說。